(11)	022562 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201490493
(22)	2012.08.22
(51)	C07D 513/04 (2006.01) A61K 31/429 (2006.01)
(31)	61/527,323
(32)	2011.08.25
(33)	US
(43)	2014.06.30
(86)	PCT/US2012/051785
(87)	WO 2013/028715 2013.02.28
(71)	(73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
(72)	Доннелли Мэриэн, Цю Хой, Юй Генри, Лю-Буджалски Лесли, Гоутопоулос Андреас (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПИРАНО[3,2-d][1,3]ТИАЗОЛ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОЗИДАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы (I)

где R¹ является Y, COA, COOA, COO-(CH₂)_n-Ar, СОО-(СН₂)_n-Сус;

R², R³ являются независимо друг от друга Y или SO₂Y;

R⁴ является Cl, Br, I, COOY, SO₂Y, CN, CAr₃, (CH₂)_m-Ar,

R⁵ является (СН₂)_n-Ar, (CH₂)_n-Cyc, (CH₂)_n-Het, (CH₂)_n-O-Ar, (CH₂)_n-CY(OH)-Ar, (CH₂)_n-CO-Ar или (CH₂)_n-NY-Ar;

X является СН₂, СО или СН(ОН);

Y является Н или А;

А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal и/или где одна СН₂ группа может быть заменена -СН=СН- группой;

Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal и/или могут быть замещены Ar;

Ar является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, который может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY₂)_n-OY, (CY₂)_n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO₂Y, CN и фенокси;

Het является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 1-12 атома С и 1-4 атома N, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY₂)_n-OY, (CY₂)_n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO₂Y, SO₂Ar, CN и тиофенила;

Hal является F, Cl, Br или I;

m равно 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и/или его физиологически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹, R², R³ являются независимо друг от друга Н или А, предпочтительно Н.

3. Соединение по п.1 или 2, где R⁵ является (CH₂)_n-Ar, (CH₂)_n-Cyc, (CH₂)_n-Het, (CH₂)_n-O-Ar или CY(OH)-Ar.

4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее подформулу (IA), (IB) или (IC)

R⁸ является (CH₂)_m-Ar;

R¹, R², R³, R⁵, Y, Ar, Het, m и n имеют значения, указанные в пп.1-3;

и/или его физиологически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, имеющее подформулу (IA-1) или (IA-2)

где Hal является Cl, Br или I;

R⁵ и Y имеют значения, указанные в п.4;

и/или его физиологически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где

А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-6 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга Hal;

Ar является ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CY₂)_n-OY, (CY₂)_n-NYY, SO₂Y, CN и фенокси;

Het является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 2-12 атомов С и 1-3 атома N, который может быть моно-, ди- или тризамещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы Hal, A, (CH₂)_n-OY, (CY₂)_n-NYY, SO₂Y, SO₂Ar, CN и тиофенил; и/или

n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

7. Соединение по п.1, которое выбирают из группы

и/или его физиологически приемлемая соль.

8. Способ получения соединения формулы (I), включающий стадии:

(а) проведение однореакторного или мультиреакторного синтеза путем взаимодействия соединения формулы (II) в присутствии растворителя

где R¹-R³ и X имеют значения, определенные в п.1,

с получением соединения формулы (I)

где R¹-R⁴ и X имеют значения, определенные в п.1,

и необязательно

(b) превращение основания или кислоты соединения формулы (I) в его соль.

9. Лекарственное средство, содержащее по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми адъювантами, необязательно в сочетании по крайней мере с одним вторым активным фармацевтическим ингредиентом.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге состояния, выбранного из группы нейродегенеративных заболеваний, диабета, рака и стресса.

12. Применение по п.11, где состояние выбирают из болезни Альцгеймера, амиотрофического бокового склероза (ALS), амиотрофического бокового склероза с ухудшением познавательной способности (ALSci), аргирофильного зернового слабоумия, болезни Блюта, кортикобазальной дегенерации (СВР), деменции боксеров, диффузных нейрофибриллярных клубков с кальцинозом, синдрома Дауна, наследственного британского слабоумия, наследственного датского слабоумия, лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанной с хромосомой 17 (FTDP-17), болезни Герстманна-Стросслера-Шейнкера, гваделупского паркинсонизма, болезни Галлевордена-Спатца (нейродегенерация с аккумуляцией железа в мозге типа 1), множественной системной атрофии, миотонической дистрофии, липоидного гистиоцитоза (типа С), паллидо-понто-нигральной дегенерации, комплекса паркинсонизма-слабоумия Гуама, болезни Пика (PiD), постэнцефалитического паркинсонизма (PEP), прионных болезней, включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (GJD), вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD), спорадической смертельной бессонницы, Куру, прогрессирующего суперкортикального глиоза, прогрессирующего надъядерного паралича (PSP), синдрома Ричардсона, подострого склерозирующего лейкоэнцефалита, слабоумия Тангла, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона, предпочтительно болезни Альцгеймера.

13. Способ лечения таупатии, где эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

14. Способ ингибирования гликозидазы, где клетки, экспрессирующие указанную гликозидазу, контактируют по крайней мере с одним соединением по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой солью в условиях, при которых указанная гликозидаза ингибируется.

15. Способ по п.14, где гликозидазу контактируют по крайней мере с одним соединением, селективно ингибирующим O-GlcNAcтрансферазу и предпочтительно имеющим IC₅₀ менее 0,1 мкМ.