(11)	022465 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201300599
(22)	2011.12.13
(51)	C07D 495/14 (2006.01) C07D 495/22 (2006.01) C07D 451/02 (2006.01) A61K 31/46 (2006.01) A61K 31/439 (2006.01) A61K 31/4365 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
(31)	2010153155
(32)	2010.12.27
(33)	RU
(43)	2013.09.30
(86)	PCT/RU2011/000980
(87)	WO 2012/091628 2012.07.05
(71)	(73) ИВАЩЕНКО АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ; ИВАЩЕНКО АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ; САВЧУК НИКОЛАЙ ФИЛИППОВИЧ (RU)
(72)	Иващенко Александр Васильевич, Митькин Олег Дмитриевич (RU)
(74)	Шмакова Н.М. (RU)
(54)	ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли

где Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл;

W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2-ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой;

R1 и R2 представляют собой водород, С₁-С₄алкил, галоген или -CH₂OH;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил, для которого заместители выбраны из галогена, С₁-С₄алкила; необязательно замещенный 5-6-членный азагетероарил, содержащий один атом азота в цикле, для которого заместители выбраны из С₁-С₄алкила;

R4 представляет собой С₁-С₄алкил, CO₂C₂H₅ или CO₂C(CH₃)₃;

R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой водород или С₁-С₄алкил, или R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, a R7 представляет собой атом водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, a R6 представляет собой атом водорода.

2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины общей формулы 2 и замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины общей формулы 3

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридины общих формул 1.1-1.14

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридины общих формул 2.1-2.14, 3.1-3.14

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по пп.1, 2, представляющие собой

2,7-диметил-4-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(1),

4-бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1),

2,7-диметил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1),

(7-метил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)метанол 2.6(2),

2,7-диметил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(3),

4-(3-метилбензил)-3-метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(3),

3,5,7-триметил-4-[2-(пиридин-3-ил)этил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(4),

2-(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенилэтанол 2.7(1),

(E)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(1),

(Z)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(1),

2-(2,5,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(6-метилпиридин-3-ил)этанол 2.7(3),

(E)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(3),

(Z)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(3),

2,7-диметил-4-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1),

2-метил-7-(3-фторбензил)-4-циннамил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(1),

(E)-3,7-диметил-4-[3-(п-толил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(2),

(E)-2,7-диметил-4-[3-(3-хлорфенил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(3),

2,7-диметил-4-(3-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(1),

3,7-диметил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(3),

2,6,7,8-тетраметил-4-[3-(3-хлорфенил)пропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.12(4),

7-метил-4-(пиридил-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(2),

4-бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2),

7-метил-4-фенетил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3),

2-(7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенилэтанол 2.7(2),

7-метил-4-п-толил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(4),

4-(6-метилпиридин-3-илметил)-6,7,8-триметил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(4),

7-метил-4-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(5),

2-(5,7-диметил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлорфенил)этанол 2.7(4),

(E)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(2),

(Z)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(2),

7-метил-4-фенилэтинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(2),

(E)-7-метил-4-[3-(м-толил)аллил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(4),

(E)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(4),

(Z)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3:4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(4),

6,7,8-триметил-4-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.10(3),

(E)-7-метил-4-[3-(п-толил)аллил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(5),

7-метил-4-(3-фенилпропил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(2),

7-метил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(5),

7-метил-4-[3-(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(6),

2,10-диметил-4-(пиридин-3-илметил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9-эпиминоциклогепта[b]тиено[2,3-d]пиррол 2.13(1),

9-бензил-4-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(1),

2-хлор-9-метил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(2).

6. Соединения по пп.1, 2, представляющие собой

2,5-диметил-8-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(1),

8-бензил-2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(1),

2,5-диметил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(1),

(5-метил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)метанол 3.6(2),

2,5-диметил-8-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(3),

3-метил-5-бензил-8-(пиридин-4-илметил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(3),

2,5,7-триметил-8-(4-хлорфенетил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(4),

2-(2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-фенилэтанол 3.7(1),

(E)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1),

(Z)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(1),

2-(2,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-п-толилэтанол 3.7(3),

(E)-2-метил-5-этил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(3),

(Z)-2-метил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(3),

2,5-диметил-8-фенилэтинил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(1),

2-метил-5-(3-фторбензил)-8-циннамил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-е]пиридин 3.11(1),

2,5-диметил-8-[3-(п-толил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(2),

2,5-диметил-8-[3-(3-хлорфенил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(3),

3,5-диметил-8-(3-фенилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(1),

2,5-диметил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(3),

3,4,5,6-тетраметил-8-[3-(3-хлорфенил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(4),

5-метил-8-(пиридин-4-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(2),

8-бензил-5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(2),

5-метил-8-фенетил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(3),

2-(5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-фенилэтанол 3.7(2),

5-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(4),

8-(3-фторбензил)-4,5,6-триметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 3.5(4),

5-метил-8-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(5),

2-(5,7-диметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-(3-хлорфенил)этанол 3.7(4),

(E)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(2),

(Z)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(2),

5-метил-8-фенилэтинил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(2),

(E)-5-метил-8-[(3-м-толил)аллил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(4),

(E)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(4),

(Z)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(4),

4,5,6-триметил-8-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(3),

(E)-5-метил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)аллил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(5),

5-метил-8-(3-фенилпропил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(2),

5-метил-8-[(п-толил)пропил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(5),

5-метил-8-[(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(6),

9-бензил-2,10-диметил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-4,7-эпиминоциклогепта[b]тиено[3,2-d]пиррол 3.13(1),

10-бензил-8-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3-b]индол 3.14(1),

2-хлор-10-метил-8-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3-b]индол 3.14(2).

7. Лиганды, обладающие рецепторной активностью в отношении α-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-6.

8. Активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой по крайней мере один из лигандов по п.7.

9. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с рецепторной активностью α-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента по п.8.

10. Фармацевтическая композиция по п.9 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

11. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы у животных и людей, включающий активный компонент по п.8 или фармацевтическую композицию по любому из пп.9, 10.

12. Способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с рецепторной активностью α-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, заключающийся во введении пациенту активного компонента по п.8, или фармацевтической композиции по п.9 или 10, или терапевтического коктейля по п.11.

13. Применение замещенных тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов общей формулы 1, их геометрических изомеров, смеси геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемых солей для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих биологической активностью в отношении α-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов.