Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 01´2016

(11)

022586 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201390971

(22)

2012.02.09

(51)

C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/53 (2006.01)
A61P 25/18 (2006.01)

(31)

61/445,617

(32)

2011.02.23

(33)

US

(43)

2014.02.28

(86)

PCT/IB2012/050589

(87)

WO 2012/114222 2012.08.30

(71)

(73) ПФАЙЗЕР ИНК. (US)

(72)

Чэппи Томас Аллен, Хамфри Джон Майкл, Верхоест Патрик Роберт, Янг Эдди, Хилал Кристофер Джон (US)

(74)

Поликарпов А.В. (RU)

(54)

ИМИДАЗО[5,1-f][1,2,4]ТРИАЗИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С15)циклоалкил или -(С1-С6)алкил-ОН;

R2 представляет собой -(С1-С6)алкил-R9, -NHR3, -N(R3)2, -О-(С1-С6)алкил-R9, (С3-С15)циклоалкил или (3-14-членный)гетероциклил, включающий 1 гетероатом, выбранный из О, S и N; где указанные группировки (С3-С15)циклоалкил или (3-14-членный)гетероциклил могут быть возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси и галогена;

каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из групп -(С1-С6)алкил-R9 и -(С3-С15)циклоалкил-R9, либо, когда R2 представляет собой -N(R3)2, тогда оба указанных R3 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, возможно замещенного заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, групп -О-(С1-С6)алкил, NH2, -NH-(С1-С6)алкил, -N[(С1-С6)алкил]2, (С1-С6)алкил, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -SR8, NH-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NH-(C=O)-N(R8)2, -N[(С1-С6)алкил](C=O)-OR8, -N[(С1-С6)алкил](C=O)-N(R8)2 и (С3-С15)циклоалкил;

каждый R4 представляет собой водород;

каждый R4a независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и (С3-С15)циклоалкила;

R5 представляет собой

Увеличить масштаб

где n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-С6)алкила, -CF3, -CHF2,
-CH2F, групп -CF2-(С1-С6)алкил, -CN, -NO2, -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -OR8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, NH2, -NH-(С1-С6)алкил, -N[(С1-С6)алкил]2 и (С3-С15)циклоалкил;

каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С6)алкила, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, групп -О-(С1-С6)алкил и (С3-С15)циклоалкил;

каждый R8 там, где он присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С3-С15)циклоалкила, -CF3 и -CHF2; и

каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, групп (С1-С6)алкил, (С3-С15)циклоалкил и (С6-С10)арил; где каждая из указанных группировок (С3-С15)циклоалкил и (С6-С10)арил может быть возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси и галогена.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R1 представляет собой -(С1-С6)алкил;

R2 представляет собой -NHR3 или -N(R3)2;

каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из групп -(С1-С6)алкил-R9 и -(С3-С15)циклоалкил-R9; либо, когда R2 представляет собой -N(R3)2, тогда оба указанных R3 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного гетероциклического кольца, возможно замещенного заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, групп -О-(С1-С6)алкил, NH2, -NH-(С1-С6)алкил, -N[(С1-С6)алкил]2, (С1-С6)алкил, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -SR8, -NH-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NH-(C=O)-N(R8)2, -N[(С1-С6)алкил](C=O)-OR8, -N[(С1-С6)алкил](C=O)-N(R8)2 и (С3-С15)циклоалкил;

R4 представляет собой водород;

R4a представляет собой (С1-С6)алкил;

R5 представляет собой

Увеличить масштаб

где n равен 0, 1, 2, 3 или 4.

3. Соединение по любому из пп.1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой

Увеличить масштаб

4. Соединение по любому из пп.1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой

Увеличить масштаб

5. Соединение по любому из пп.1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой

Увеличить масштаб

6. Соединение по любому из пп.1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой

Увеличить масштаб

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой

Увеличить масштаб

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой

Увеличить масштаб

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой

Увеличить масштаб

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой -(С1-С6)алкил-R9, -NHR3, -N(R3)2 или -О-(С1-С6)алкил-R9.

11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой -N(R3)2 или -NHR3.

12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой (С3-С15)циклоалкил или (3-14-членный)гетероциклил, включающий 1 гетероатом, выбранный из О, S и N.

13. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CHF2 и -CH2F.

14. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 выбран из группы, состоящей из -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -OR8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, NH2, групп -NH-(С1-С6)алкил и -N[(С1-С6)алкил]2.

15. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 представляет собой (С1-С6)алкил или (С3-С15)циклоалкил.

16. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

4-(азетидин-1-ил)-7-метил-5-[1-метил-5-(4-метилфенил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-(азетидин-1-ил)-7-метил-5-{1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-(азетидин-1-ил)-7-метил-5-{1-метил-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-(азетидин-1-ил)-5-[5-(4-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]-7-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-(азетидин-1-ил)-5-[5-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]-7-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

5-{5-[4-(дифторметил)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-ил}-N,7-диметилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амин;

7-метил-N-(d3)метил-5-{1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амин;

N,7-диметил-5-{1-метил-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амин;

4-(азетидин-1-ил)-5-{5-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-метил-1Н-пиразол-4-ил}-7-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

N,7-диметил-5-{1-метил-5-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амин;

4-(азетидин-1-ил)-5-{5-[4-(дифторметил)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-ил}-7-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-(3-фторазетидин-1-ил)-7-метил-5-{1-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-(азетидин-1-ил)-5-[5-(4-бромфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]-7-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-(азетидин-1-ил)-5-{5-[4-(дифторметокси)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-ил}-7-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-азетидин-1-ил-7-метил-5-{1-метил-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин;

4-азетидин-1-ил-5-[5-(5-бромпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]-7-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин или

N,7-диметил-5-{1-метил-5-[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амин;

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для лечения нарушения познавательной способности, ассоциированного с шизофренией, у человека.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора PDE2, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

19. 4-(Азетидин-1-ил)-7-метил-5-{1-метил-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил}имида­зо[5,1-f][1,2,4]триазин или его фармацевтически приемлемая соль.

20. 4-(Азетидин-1-ил)-7-метил-5-{1-метил-5-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил}имида­зо[5,1-f][1,2,4]триазин.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора PDE2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.19 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

22. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для лечения мигрени.

наверх