(11)	022501 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201390488
(22)	2011.10.05
(51)	C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01)
(31)	2803/MUM/2010
(32)	2010.10.08
(33)	IN
(43)	2013.08.30
(86)	PCT/IN2011/000694
(87)	WO 2012/046249 2012.04.12
(71)	(73) КАДИЛА ХЕЛЗКЭР ЛИМИТЕД (IN)
(72)	Пингали Харикишоре, Заваре Пандуранг (IN)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	АГОНИСТЫ GPR 119

(57) 1. Соединения общей формулы (I)

их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, где "R₁'' представляет собой Н или группы, выбранные из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галоген(C₁-С₆)алкила, (C₁-C₆)алкенила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил(C₁-C₆)алкила, С₆арила, С₆ар(C₁-C₆)алкила, (C₁-С₆)алкилсульфонила и С₆арилсульфонила, или группы, представленные (CH₂)_mCO₂R₄, (CH₂)_mCOR₄ или (CH₂)_mCONH₂, где R₄ в каждом случае независимо представляет собой Н или группу, выбранную из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, С₆арила, и m равно от 0 до 3; "R₂" представляет собой Н, циано, нитро, формил, линейный или разветвленный (C₁-С₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксигруппу; "R₃" представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, С₆арила, С₆ар(C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил(C₁-C₆)алкила, замещенной или незамещенной группы, представляющей собой 5- или 6-членное кольцо, выбранное из (С₂-С₅)гетероциклила, (С₂-С₅)гетероциклил(C₁-C₆)алкила и (С₂-С₅)гетероарила, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где заместители на кольце выбраны из Н, линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галогена, гидрокси, циано, нитро, формила, (C₁-C₆)алкокси, или группу, представленную C(O)OR₅, C(O)R₅ и SO₂R₅, где R₅ в каждом случае независимо представляет собой Н или группу, выбранную из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, С₆арила, С₆ар(C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил(C₁-C₆)алкила; "n" равно целому числу от 0 до 1;

"А" представляет собой

где "р" равно целому числу от 1 до 3; "X" представляет собой S.

2. Соединения по п.1, где R₁ выбран из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-С₆)алкенила, (С₃-С₆)циклоалкила, С₆ар(C₁-C₆)алкила, (C₁-С₆)алкилсульфонила, С₆арилсульфонила или группы, представленной (CH₂)_mCO₂R₄, (CH₂)_mCOR₄ или (CH₂)_mCONH₂, где R₄ в каждом случае независимо представляет собой Н, группу, выбранную из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, С₆арила, и m равно от 0 до 3.

3. Соединения по пп.1 и 2, где R₁ выбран из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (С₁-С₆)алкенила, С₆ар(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, С₆арилсульфонила или группы, представленной (CH₂)_mCO₂R₄, (CH₂)_mCOR₄ или (CH₂)_mCONH₂, где R₄ в каждом случае независимо представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, С₆арила, m равно от 0 до 3.

4. Соединения по п.1, где R₂ выбран из Н, нитро, линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкоксигруппы.

5. Соединения по п.1, выбранные из

(Z)-трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(4-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(4-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-(метилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-этил-4-((5-метил-6-(3-((3-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(3-((5-метил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиа­золидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(4-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(4-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензили­ден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-метил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пипери­дин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-бензил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пипе­ридин-1-карбоксилата;

(Z)-этил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пипе­ридин-1-карбоксилата;

(Z)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пипе­ридин-1-карбоксилата;

(Z)-изопропил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пи­перидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(4-((5-метил-6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазо­лидин-2,4-диона;

(Z)-трет-бутил-2-(((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-(((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)метил)пи­перидин-1-карбоксилата;

(Z)-этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пипе­ридин-1-карбоксилата;

(Z)-метил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пипе­ридин-1-карбоксилата;

(Z)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пипе­ридин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-2-(((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-(((6-(4-((3-(метилсульфонил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензили­ден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((5-метил-6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазо­лидин-2,4-диона;

(Z)-бензил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-бензил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(4-((3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пи­перидин-1-карбоксилата;

(Z)-метил-4-((6-(3-((3-изопропил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-метил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-метил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(4-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(4-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(4-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиа­золидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(4-((6-((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(3-((2,4-диоксо-3-(2-оксопропил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпи­римидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(4-((2,4-диоксо-3-(2-оксопропил)тиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(3-((6-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензили­ден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиа­золидин-2,4-диона;

(Z)-бензил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пи­перидин-1-карбоксилата;

(Z)-этил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-этил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-изобутил-4-((6-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-изобутил-4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазо­лидин-2,4-диона;

(Z)-6-(4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)никотинонитрила;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-бензил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-аллил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-(2-бромэтил)-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпирими­дин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-трет-бутил-4-((6-(3-((3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата;

(Z)-3-этил-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бен­зилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-(2-оксопропил)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензили­ден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(4-((6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензи­лиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-этилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-метилтиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-этилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)-3-(2-оксопропил)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-3-изопропил-5-(3-((6-((1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-5-метилпиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-6-(4-((6-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)никотинонитрила;

(Z)-5-(3-((6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиа­золидин-2,4-диона;

(Z)-5-(4-((6-((1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиа­золидин-2,4-диона;

(Z)-3-(метилсульфонил)-5-(4-((6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензили­ден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(4-((6-((1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона;

(Z)-5-(3-((6-((1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-4-ил)окси)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве средства, представляющего собой модулятор рецепторов GPR 119.

8. Применение по п.7 в качестве средства, снижающего уровень глюкозы и подходящего для людей и других теплокровных животных.

9. Применение по п.7 в качестве средства против ожирения для людей и других теплокровных животных.

10. Лекарственное средство, предназначенное для применения в качестве снижающего уровень глюкозы средства для пациента, нуждающегося в этом, содержащее соединение формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.

11. Лекарственное средство, предназначенное для применения в качестве средства против ожирения для пациента, нуждающегося в этом, содержащее соединение формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.

12. Применение соединений формулы (I) по п.1 или их фармацевтических композиций по п.6 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета и ожирения.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.1 в количестве, достаточном для модулирования рецепторов GPR 119, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

14. Способ получения соединений формулы (I), в которой R₁, R₂, R₃, X, А и n имеют значения, указанные в п.1, включающий стадии

i) взаимодействия соединений общей формулы (VI), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с соединениями общей формулы (VII), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с получением соединения общей формулы (Ia)

ii) взаимодействия соединений общей формулы (Ia), в которой все символы имеют значения, указанные ранее, с R₁-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат, трифлат и тому подобное, с получением соединения общей формулы (I)