(11)	022459 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201291073
(22)	2011.04.15
(51)	C07C 233/43 (2006.01) C07C 233/44 (2006.01) C07C 233/80 (2006.01) C07C 271/22 (2006.01) C07C 271/28 (2006.01) C07C 275/24 (2006.01) C07D 333/60 (2006.01) A61K 31/167 (2006.01) A61K 31/17 (2006.01) A61K 31/325 (2006.01) A61K 31/381 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01)
(31)	61/325,952
(32)	2010.04.20
(33)	US
(43)	2013.10.30
(86)	PCT/EP2011/055990
(87)	WO 2011/131576 2011.10.27
(71)	(73) УНИВЕРСИТА' ДЕЛЬИ СТУДИ ДИ РОМА "ЛА САПИЕНЦА"; ФОНДАЦЬОНЕ ИЭО; УНИВЕРСИТА' ДЕЛЬИ СТУДИ ДИ ПАВИЯ; УНИВЕРСИТА' ДЕЛЬИ СТУДИ ДИ МИЛАНО (IT)
(72)	Минуччи Саверио, Май Антонелло, Маттеви Андреа (IT)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ТРАНИЛЦИПРОМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГИСТОН ДЕМЕТИЛАЗ LSD1 И/ИЛИ LSD2

(57) 1. Соединение общей формулы (I)

или его изомер, их фармацевтически приемлемые соли, в которых

А означает R или CH(R₁)-NH-CO-R₂;

R выбран из фенила, бифенила, нафтила, бензилокси, бензила, нафтилметила, HONHCO(CH₂)₆;

R₁ выбран из изопропила, изобутила, фенила, циклогексилметила, бензила, необязательно замещенного бромом или метокси, 2-фенилэтила, 2,2'-дифенилметила, нафтилметила, индолилметила, бензотиофенилметила;

R₂ выбран из бензилокси, необязательно замещенного бромом, бензиламино;

R₃ представляет собой Н, метил.

2. Соединение по п.1, где

А означает R;

R₃ означает Н.

3. Соединение по п.2, где

R представляет собой фенил, бифенил, нафтил, бензилокси, бензил, нафтилметил или HONHCO(CH₂)₆.

4. Соединение по п.1, где

А означает CH(R₁)-NH-CO-R₂;

R₃ означает Н.

5. Соединение по п.1, где

А означает CH(R₁)-NH-CO-R₂;

R₃ означает -CH₃.

6. Соединение по любому одному из пп.1-4, где независимо или в любой комбинации

R₁ означает изопропил, изобутил, фенил, циклогексилметил, бензил, необязательно замещенный бромом или метокси, 2-фенилэтил, 2,2'-дифенилметил, нафтилметил, индолилметил, бензотиофенилметил;

R₂ означает бензилокси, необязательно замещенный бромом, или бензиламино.

7. Соединение по п.1, входящее в следующую группу:

транс бензил-4-(2-аминоциклопропил)фенилкарбамат;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)бензамид;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)-1-нафтамид;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)-2-нафтамид;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)бифенил-4-карбоксамид;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)-2-фенилацетамид;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)-2-(нафталин-1-ил)ацетамид;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)-2-(нафталин-2-ил)ацетамид;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-4-метил-1-оксопентан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-илкарбамат;

транс-бензил-2-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-2-оксо-1-фенилэтилкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-3-(4-бромфенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-1-оксо-4-фенилбутан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-1-оксо-3,3-дифенилпропан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-3-(нафталин-1-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-3-(нафталин-2-ил)-1-оксопропан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-4-(1Н-индол-3-ил)-1-оксобутан-2-илкарбамат;

транс-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-1-оксобутан-2-илкарбамат;

транс-4-бромбензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат;

цис-бензил-1-(4-(2-аминоциклопропил)фениламино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат;

транс-N¹-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)-N⁸-гидроксиоктандиамид;

транс-бензил-1-((4-(2-аминоциклопропил)фенил)(метил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат;

транс-N-(4-(2-аминоциклопропил)фенил)-2-(3-бензилуреидо)-3-фенилпропанамид

или его изомер, их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п.1 или 7, где изомер представляет собой энантиомер или диастереомер.

9. Соединение по п.8, где диастереомер представляет собой эпимер.

10. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, где А представляет собой R, включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы (II) с ацилирующим агентом с получением соединения формулы (III)

где R, R₃ соответствуют определениям п.1 и Boc означает трет-бутоксикарбонильную защитную группу;

(b) необязательно превращение соединения формулы (III), полученного на стадии а), в другое соединение формулы (III), удаление защитной группы Boc из соединения формулы (III) с получением соединения формулы (I)

11. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, где А представляет собой CH(R₁)-NH-CO-R₂, включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (II) с ацилирующим агентом с получением соединения формулы (IV)

где R₁, R₂, R₃ соответствуют определениям п.1 и Boc означает трет-бутоксикарбонильную защитную группу;

b) необязательно превращение соединения формулы (IV), полученного на стадии а), в другое соединение формулы (IV), удаление защитной группы Boc из соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (I)

12. Ингибитор гистон деметилазы LSD1 и/или LSD2, являющийся соединением по любому из предшествующих пп.1-9.

13. Применение соединения по любому из пп.1-9 в терапии.

14. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве проапоптотического агента.

15. Применение по п.13 в качестве лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения заболеваний и состояний, характеризующихся нарушением регуляции транскрипции генов, дифференцировки и пролиферации клеток.

16. Применение по п.15 в качестве противоопухолевого агента.

17. Применение по п.16, где указанный противоопухолевый агент эффективен против опухоли, выбранной из группы, состоящей из нейробластомы, рака простаты, рака груди, острого миелоидного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, рака мочевого пузыря, рака легких и колоректального рака.

18. Применение по п.15 в качестве противовирусного агента.

19. Применение по п.18, где указанный противовирусный агент эффективен против вирусной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.

20. Способ профилактики и/или лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью гистон деметилазы LSD1 и/или LSD2, путем введения млекопитающему, которому необходимо такое лечение, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9.

21. Способ по п.20, где заболевания представляют собой опухоли или вирусные инфекции.

22. Способ по п.20 или 21, где заболевания выбраны из нейробластомы, рака простаты, рака груди, рака мочевого пузыря, рака легких, колоректального рака, острого миелоидного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза и инфекции вируса простого герпеса.

23. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество одного или нескольких соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-9, и как минимум один фармацевтически приемлемый эксципиент.

24. Фармацевтическая композиция по п.23 в виде единичной дозированной формы.