(11)	022593 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201170193
(22)	2009.07.13
(51)	A61K 31/10 (2006.01) A23L 1/29 (2006.01) A61K 31/22 (2006.01) C07C 317/04 (2006.01) C07C 317/06 (2006.01) C07C 317/12 (2006.01) C07C 321/14 (2006.01) C07C 321/18 (2006.01) C07C 321/22 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01)
(31)	08160450.6; 61/080,804
(32)	2008.07.15
(33)	EP; US
(43)	2011.08.30
(86)	PCT/NO2009/000262
(87)	WO 2010/008299 2010.01.21
(71)	(73) ПРОНОВА БИОФАРМА НОРГЕ АС (NO)
(72)	Хольмеиде Анне Кристин, Ховланд Рагнар, Брендванг Мортен (NO)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СОДЕРЖАЩИЕ СЕРУ ЛИПИДЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПИЩЕВОЙ ДОБАВКИ ИЛИ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(57) 1. Липидное соединение формулы (I)

где R₁ выбран из С₁₀-С₂₂ алкенильной группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Z-конфигурации, и С₁₀-С₂₂ алкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей;

R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₃ и фенильной группы, при условии, что R₂ и R₃ не могут быть оба атомами водорода, или

R₂ и R₃ могут быть соединены так, чтобы образовывать С₃-С₆ циклоалкил;

Y выбран из серы, сульфоксида и сульфона;

X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представлено в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида, карбонового сложного эфира или карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль,

или его диастереомеры, рацематы, энантиомеры или их смеси;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановую кислоту.

2. Липидное соединение по п.1, где циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.

3. Липидное соединение по п.1, где R₂ и R₃ независимо выбраны из атома водорода, метильной группы, этильной группы, метоксигруппы или этоксигруппы.

4. Липидное соединение по п.1, где R₂ и R₃ независимо выбраны из атома водорода, этильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы или фенильной группы; или R₂ и R₃ соединены с образованием циклобутильной группы.

5. Липидное соединение по п.1, где один из R₂ и R₃ представляет собой атом водорода и другой выбран из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₃ и фенильной группы.

6. Липидное соединение по п.1, где R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₃ и фенильной группы.

7. Липидное соединение по п.6, где R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила или н-гексила.

8. Липидное соединение по п.7, где R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила или изопропила.

9. Липидное соединение по п.7, где R₂ и R₃ представляют собой этильные группы.

10. Липидное соединение по любому из пп.1-9, где R₁ означает С₁₀-С₂₂ алкенильную группу с 3-6 прерванными метиленом двойными связями в Z-конфигурации.

11. Липидное соединение по п.10, где указанное липидное соединение получено из полиненасыщенной жирной кислоты.

12. Липидное соединение по п.1, где R₁ означает C₁₄-C₂₂ алкенильную группу с 3-6 прерванными метиленом двойными связями в Z-конфигурации, и имеющую первую двойную связь при третьей углерод-углеродной связи от омега (w) конца углеродной цепи.

13. Липидное соединение по п.12, где R₁ означает C₁₄-C₂₂ алкенильную группу с 5-6 двойными связями.

14. Липидное соединение по п.1, где R₁ означает С₁₀-С₂₂ алкинильную группу, указанное липидное соединение получено из липидов, содержащих 1-6 тройных связей.

15. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой серу.

16. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой сульфоксид.

17. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой сульфон.

18. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида или эфира карбоновой кислоты.

19. Липидное соединение по любому из пп.1-18, где X представляет собой карбоновую кислоту или эфир карбоновой кислоты.

20. Липидное соединение по п.18 или 19, где X представляет собой карбоновую кислоту.

21. Липидное соединение по п.1, где

R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -OCH₂CF₃, -ОСН₂СН₂ОСН₃, и фенильной группы, и

X представляет собой карбоновую кислоту.

22. Липидное соединение по п.21, где R₂ и R₃ представляют группы, выбранные из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила.

23. Липидное соединение по п.1, где указанная соль указанного липидного соединения содержит одновалентный катион, двухвалентный катион или поливалентный катион.

24. Липидное соединение по п.23, где одновалентный катион выбран из Li⁺, Na⁺, K⁺. NH₄⁺, меглумина, трис(гидроксиметил)аминометана, диэтиламина или аргинина.

25. Липидное соединение по п.23, где двухвалентный катион выбран из Mg²⁺, Са²⁺, этилендиамина или пиперазина.

26. Соединение по п.23, где поливалентный катион представляет собой хитозан.

27. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов в виде смеси диастереомерных изомеров или в рацемической форме.

28. Липидное соединение по п.27 в форме диастереомера или энантиомера.

29. Липидное соединение по п.27 в форме его R-стереоизомера.

30. Липидное соединение по п.27 в форме его S-стереоизомера.

31. Липидное соединение по п.1, где указанным соединением является

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)циклобутанкарбоновая кислота;

2-этил-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановая кислота;

2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутановая кислота;

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)-2-метилпропановая кислота;

2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфинил)бутановая кислота;

2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфонил)бутановая кислота;

2-этил-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфинил)бутановая кислота; или

2-этил-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфонил)бутановая кислота.

32. Липидное соединение по п.31, где указанное соединение является

2-этил-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислотой.

33. Липидное соединение по п.1, где X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и

Y представляет собой серу.

34. Липидное соединение по п.1, где

R₁ означает C₁₀-C₂₂ алкенильную группу, имеющую 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Z-конфигурации, указанное липидное соединение получено из полиненасыщенной жирной кислоты; и

X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, карбоновый сложный эфир или карбоксамид; и

Y представляет собой серу.

35. Липидное соединение по п.1, где

R₁ означает С₁₀-С₂₂ алкинильную группу, указанное липидное соединение получено из липидов, содержащих 1-6 тройных связей; и

X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и

Y представляет собой серу.

36. Липидное соединение по п.1, где

R₁ выбран из С₁₀-С₂₂ алкенильной группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Z-конфигурации, и С₁₀-С₂₂ алкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей;

X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и

Y представляет собой сульфоксид или сульфон.

37. Липидное соединение по п.1, где X представляет собой карбоксамидную группу, которая может быть выбрана из группы, состоящей из N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида и N,N-диэтилкарбоксамида.

38. Липидное соединение по п.1, где X представляет собой эфир карбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата и н-гексилкарбоксилата.

39. Композиция пищевой добавки, содержащая в качестве активного компонента липидное соединение по любому из пп.1-38.

40. Фармацевтическая композиция, содержащая липидное соединение по любому из пп.1-38 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель или любое их сочетание.

41. Фармацевтическая композиция по п.40, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый антиоксидант.

42. Фармацевтическая композиция по п.41, где указанным антиоксидантом является токоферол.

43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.40-42, составленная для перорального введения.

44. Фармацевтическая композиция по п.43 в форме капсулы или таблетки.

45. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.40-44 в качестве лекарственного средства.

46. Липидная композиция, предназначенная для применения в медицине, содержащая липидное соединение по любому из пп.1-38.

47. Липидная композиция по п.46, где по меньшей мере 60 мас.% указанной липидной композиции составляет указанное липидное соединение.

48. Липидная композиция по п.47, где по меньшей мере 80 мас.% указанной липидной композиции составляет указанное липидное соединение.

49. Липидная композиция по п.46, являющаяся фармацевтической композицией.

50. Липидная композиция по любому из пп.46-49, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый антиоксидант.

51. Липидная композиция по п.50, где указанным антиоксидантом является токоферол.

52. Липидная композиция, предназначенная для применения в медицине, содержащая липидное соединение по п.32.

53. Применение липидной композиции по любому из пп.46-51 в качестве лекарственного средства.

54. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для активации или модуляции по меньшей мере одной изоформы α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR).

55. Применение по п.54, где указанное соединение является пан-агонистом или модулятором.

56. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для предупреждения и/или лечения дислипидемического состояния.

57. Применение по п.56, где указанным дислипидемическим состоянием является гипертриглицеридемия (HTG).

58. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для предупреждения и/или лечения повышенных уровней триглицерида, уровней LDL холестерина и/или уровней VLDL холестерина.

59. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения ожирения или состояния избыточной массы тела.

60. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения массы тела и/или для предотвращения увеличения массы тела.

61. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения жировой дистрофии печени.

62. Применение по п.61, где указанная жировая дистрофия печени является неалкогольной жировой дистрофией печени (NAFLD).

63. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения атеросклероза.

64. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для предупреждения инфаркта миокарда.

65. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния.

66. Применение по п.65 для лечения и/или предупреждения диабета типа 2.

67. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения инсулина в плазме.

68. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения глюкозы в крови.

69. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения триглицеридов в сыворотке.

70. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания или состояния.

71. Способ лечения состояний, имеющих отношение к активации или модуляции по меньшей мере одной изоформы α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

72. Способ по п.71, где указанное соединение является пан-агонистом или модулятором PPAR.

73. Способ предупреждения и/или лечения дислипидемического состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

74. Способ по п.73, где указанным дислипидемическим состоянием является гипертриглицеридемия (HTG).

75. Способ предупреждения и/или лечения повышенных уровней триглицеридов, уровней LDL холестерина и/или уровней VLDL холестерина, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

76. Способ лечения и/или предупреждения ожирения или состояния избыточной массы тела, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

77. Способ снижения массы тела и/или предотвращения увеличения массы тела, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

78. Способ лечения и/или предупреждения жировой дистрофии печени, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

79. Способ по п.76, где указанная жировая дистрофия печени является неалкогольной жировой дистрофией печени (NAFLD).

80. Способ лечения и/или предупреждения атеросклероза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

81. Способ предупреждения инфаркта миокарда, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

82. Способ лечения и/или предупреждения периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

83. Способ лечения и/или предупреждения диабета типа 2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

84. Способ снижения инсулина в плазме, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

85. Способ снижения глюкозы в крови, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

86. Способ снижения триглицеридов в сыворотке, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

87. Способ лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.

88. Способ получения липидного соединения по любому из пп.1-38, включающий способ I

где R₁, R₂, R₃ и X имеют значения, определенные в пп.1-38, и LG представляет собой уходящую группу, выбранную из мезилата, тозилата или галогена.

89. Способ получения липидного соединения по любому из пп.1-38, включающий способ II

где R₁, R₂, R₃ и Х имеют значения, определенные в пп.1-38, где LG представляет собой уходящую группу, выбранную из мезилата, тозилата или галогена.

90. Способ по п.88 или 89, где сырьевой материал для получения спиртов формулы R₁-OH происходит из растительного, микробного и/или животного источника.

91. Способ по п.90, где животный источник представляет собой морской рыбий жир или жир криля.

92. Способ лечения состояний, связанных с активацией или модуляцией по меньшей мере одной из изоформ α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR), включающий введение млекопитающему, при необходимости этого, фармацевтически эффективного количества

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислоты.

93. Способ лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из дислипидемического состояния; повышенных уровней триглицеридов, уровней LDL холестерина и/или уровней VLDL холестерина; ожирения или состояния избыточной массы тела; жировой дистрофии печени; атеросклероза; инфаркта миокарда; периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния; и воспалительного заболевания или состояния; или

для уменьшения массы тела и/или предотвращения увеличения массы тела, инсулина в плазме, глюкозы в крови и триглицеридов в сыворотке,

включающий введение млекопитающему при необходимости этого фармацевтически эффективного количества

2-((5Z,8Z,11Z,142,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислоты.

94. Способ по п.93, где заболевание или состояние представляет собой неалкогольную жировую дистрофию печени (NAFLD).

95. Фармацевтическая композиция, содержащая липидное соединение

2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.