|
| |
(11) | 022606 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201390531 |
(22) | 2011.10.08 |
(51) | C07D 209/96 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 403/14 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
C07K 5/08 (2006.01)
A61K 31/403 (2006.01)
A61K 31/4025 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61K 31/4439 (2006.01)
A61K 31/496 (2006.01)
A61K 31/497 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01)
A61K 31/7036 (2006.01)
A61K 31/7056 (2006.01)
A61K 31/7076 (2006.01)
A61K 31/7105 (2006.01)
A61K 31/713 (2006.01)
A61K 38/13 (2006.01)
A61K 38/20 (2006.01)
A61K 38/21 (2006.01)
A61P 31/20 (2006.01)
A61P 31/22 (2006.01) |
(31) | 61/391,456 |
(32) | 2010.10.08 |
(33) | US |
(43) | 2013.10.30 |
(86) | PCT/CN2011/080534 |
(87) | WO 2012/045280 2012.04.12 |
(71) | (73) НОВАРТИС АГ (CH) |
(72) | Шах Липа, Саттон Пол Аллен (US), Чжан Лицзюнь (CN) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | СОЛИ И ПОЛИМОРФЫ СУЛЬФАМИДНЫХ ИНГИБИТОРОВ NS3 |
(57) 1. Гидрохлоридная соль (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида или его фармацевтически приемлемого производного.
2. Полугидрохлоридная соль (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида или его фармацевтически приемлемого производного.
3. Метансульфонатная соль (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида или его фармацевтически приемлемого производного.
4. Кристаллическая форма гидрохлоридной соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма А), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 7,7, 8,9, 11,8, 15,5 и 18,0.
5. Кристаллическая форма гидрохлоридной соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма В), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 7,8, 8,6, 11,3, 15,8 и 18,2.
6. Кристаллическая форма гидрохлоридной соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма С), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 9,2, 14,4, 15,3, 17,7 и 20,0.
7. Кристаллическая форма гидрохлоридной соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма D), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 8,0, 8,3, 14,3, 15,9 и 18,2.
8. Кристаллическая форма гидрохлоридной соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма Е), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 7,5, 8,8, 9,2, 15,6 и 17,8.
9. Кристаллическая форма полугидрохлоридной соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма F), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 6,9, 11,3, 14,8, 16,0 и 18,2.
10. Кристаллическая форма метансульфонатной соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма G), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 5,8, 6,5, 7,8, 10,4 и 15,7.
11. Кристаллическая форма (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма Н), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 5,7, 6,9, 7,8, 14,4 и 18,5.
12. Кристаллическая форма (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма I), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 9,5, 13,3, 14,5, 19,0 и 19,7.
13. Кристаллическая форма (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма J), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 6,9, 8,3, 12,5, 13,6, 16,0, 16,8 и 17,1.
14. Кристаллическая форма (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма K), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 6,1, 7,4, 8,3, 22,1, 23,7, 24,1 и 24,6.
15. Кристаллическая форма (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма L), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 5,7, 8,2, 16,9, 18,4 и 18,5.
16. Кристаллическая форма (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма М), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 6,7, 7,6, 7,7, 9,5 и 19,0.
17. Кристаллическая форма (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида (форма N), которая характеризуется, по меньшей мере, следующими характеристическими дифракционными пиками на порошковой рентгенограмме (выраженными в градусах 2θ): 6,3, 7,7, 8,7, 16,0, 18,1 и 20,5.
18. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, связанного с HCV, включающая соль (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида по любому из пп.1-3 или его кристаллическую форму по любому из пп.4-17 в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
19. Применение соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида по любому из пп.1-3 или его кристаллической формы по любому из пп.4-17 для лечения расстройства, связанного с HCV.
20. Применение по п.19, где расстройство, связанное с HCV, выбирают из группы, включающей заражение HCV, цирроз печени, хроническую болезнь печени, гепатоцеллюлярную карциному, криоглобулинемию, неходжкинскую лимфому, фиброз печени и ослабленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
21. Применение соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида по любому из пп.1-3 или его кристаллической формы по любому из пп.4-17 для получения лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с HCV.
22. Применение по п.21, где расстройство, связанное с HCV, выбирают из группы, включающей заражение HCV, цирроз печени, хроническую болезнь печени, гепатоцеллюлярную карциному, криоглобулинемию, неходжкинскую лимфому, фиброз печени и ослабленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
23. Способ лечения расстройства, связанного с HCV, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соли (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-({[(2S)-1-изопропилпиперидин-2-ил]карбонил}амино)ацетил]амино}-3,3-диметилбутаноил]-N-{(1R,2R)-2-этил-1-[(пирролидин-1-илсульфонил)карбамоил]циклопропил}-10,10-диметил-7-азадиспиро[3.0.4.1]декан-8-карбоксамида по любому из пп.1-3 или его кристаллической формы по любому из пп.4-17.
24. Способ по п.23, где расстройство, связанное с HCV, выбирают из группы, включающей заражение HCV, цирроз печени, хроническую болезнь печени, гепатоцеллюлярную карциному, криоглобулинемию, неходжкинскую лимфому, фиброз печени и ослабленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
|
