(11)	022512 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201190031
(22)	2010.01.29
(51)	C07D 207/09 (2006.01) C07D 207/14 (2006.01) C07D 209/44 (2006.01) C07D 211/22 (2006.01) C07D 211/46 (2006.01) C07D 211/62 (2006.01) C07D 211/74 (2006.01) C07D 213/36 (2006.01) C07D 215/42 (2006.01) C07D 277/04 (2006.01) C07D 279/12 (2006.01) C07D 295/13 (2006.01) C07D 295/205 (2006.01) C07D 295/26 (2006.01) C07D 241/08 (2006.01)
(31)	61/148, 617
(32)	2009.01.30
(33)	US
(43)	2012.04.30
(86)	PCT/EP2010/000546
(87)	WO 2010/086177 2010.08.05
(71)	(73) 4ЭСЦЭ АГ (DE)
(72)	Пегораро Стефано (DE)
(74)	Поликарпов А.В. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФАМОИЛФЕНИЛ-УРЕИДО-БЕНЗАМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ АГЕНТОВ

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R^a представляет собой водород, гидроксил, C(O)-C₁-C₈-алкил, C(O)-C₂-C₈-алкенил или C(O)-C₂-C₈-алкинил;

R^b и R^c независимо представляют собой C₁-C₂-алкил, C₁-C₂-алкокси, гидрокси-C₁-C₂-алкил, C₁-C₂-алкокси-C₁-C₂-алкил, C₁-C₂-алкиламино-C₁-C₂-алкил или галогено-C₁-C₂-алкил или

R^b вместе с R^c образует гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, тиазолидинила и тиоморфолинила, которое, возможно, имеет 1 заместитель R", или, где это химически приемлемо, два R", взятые вместе, могут образовывать 1 или 2 группы =O;

R' независимо представляет собой водород, -CN, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, циклопропил, пиридинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил или тетрагидрофуранил;

R" независимо представляет собой -(CH₂)_mR', -CO₂R', -CON(R')₂, -CR'O, C₁-C₈-алкил, C₂-C₈-алкенил, C₂-C₈-алкинил, диметиламино, C₁-C₂-алкокси-C₁-C₂-алкил, гидроксил или гидрокси-C₁-C₂-алкил, где группы R' являются такими, как определено выше, и могут быть выбраны независимо друг от друга;

m равно 1 или 2;

X вместе с R³ и R⁴ образуют фенильное кольцо, возможно замещенное галогеном, NO₂ или

амино или X представляет собой N, где R³ представляет собой водород или гидрокси-C₁-C₂-алкил, R⁴ представляет собой водород, гидрокси-C₁-C₂-алкил, C₁-C₃-алкил или группу, выбранную из фенила, бензила, фенилэтила, фениламино или хинолинила, где каждая группа, возможно, замещена 1-3 атомами галогена или сульфонамидной группой; или R³ вместе с R⁴ образуют морфолиновое или изоиндолиновое кольцо, где каждое кольцо, возможно, замещено сульфонамидной группой.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R^a представляет собой водород, R^b вместе с R^c образует пиперазиновое кольцо, которое, возможно, замещено R", X представляет собой N, R³ представляет собой водород и R⁴ представляет собой бензил, возможно, замещенный сульфонамидной группой.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(пиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)бензолсульфонамида;

1-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)-3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)-3-(3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)(имино)метил)фенил)мочевины;

1-(3-(имино(морфолино)метил)фенил)-3-(4-(4-нитрофенилсульфонил)фенил)мочевины;

1-(3-(имино(пирролидин-1-ил)метил)фенил)-3-(4-(4-нитрофенилсульфонил)фенил)мочевины;

1-(3-(имино(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3-(4-(4-нитрофенилсульфонил)фенил)мочевины;

1-(3-(имино(тиазолидин-3-ил)метил)фенил)-3-(4-(4-нитрофенилсульфонил)фенил)мочевины;

1-(3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)(имино)метил)фенил)-3-(4-(4-нитрофенилсульфонил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-хлорфенилсульфонил)фенил)-3-(3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)(имино)метил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)-3-(3-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(имино)метил)фе­нил)мочевины;

3-(3-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)уреидо)-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бензимидамида;

1-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)-3-(3-(имино(тиоморфолино)метил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)-3-(3-(имино(пирролидин-1-ил)метил)фенил)мочевины;

1-((3-(3-(4-(4-бромфенилсульфонил)фенил)уреидо)фенил)(имино)метил)пиперидин-4-карбоксамида;

1-(4-(4-аминофенилсульфонил)фенил)-3-(3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)(имино)метил)фенил)мочевины;

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-метилбензолсульфонамида;

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-пропилбензолсульфонамида,

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)бензолсуль­фонамида;

1-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)-3-(4-(морфолиносульфонил)фенил)мочевины;

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(7-хлорхинолин-4-ил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилфенил)бензолсульфона­мида;

метил-4-(имино(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилфенил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пиперазин-1-карбоксилата;

4-(3-(3-(имино(морфолино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-оксопиперидин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензол­сульфонамида;

4-(3-(3-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензол­сульфонамида;

N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)бензимидамида;

4-(3-(3-(имино(тиоморфолино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфонамида;

N,N-бис-(2-метоксиэтил)-3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)бензимидамида;

1-(имино(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пиперидин-4-карбоксамида;

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(2,3,6-трифторбензил)бензолсульфо­намида;

N-бензил-4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-пропилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-((4-аллилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(2-(4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)фенилсульфонил)гидразинил)бензол­сульфонамида;

2-(4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)фенилсульфонил)изоиндолин-5-сульфонамида;

4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(1-(4-сульфамоилфенил)этил)бен­золсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(морфолино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-((1,1-диоксидотиоморфолино)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бен­золсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бен­золсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(пирролидин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфонамида;

N-(2-(диэтиламино)этил)-N-метил-3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)бен­зимидамида;

4-(3-(3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсуль­фонамида;

4-(3-(3-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензол­сульфонамида;

4-(3-(3-(имино(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбен­зил)бензолсульфонамида;

трет-бутил-4-(имино(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пиперазин-1-карбоксилата;

4-(3-(3-(имино(пиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-(имино(4-пентилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-((4-гептилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-((4-ацетилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-(имино(4-пропионилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

4-(3-(3-(имино(4-пентаноилпиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

метил-4-(имино(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пиперазин-1-карбоксилата;

этил-4-(имино(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пиперазин-1-карбоксилата;

пропил-4-(имино(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пиперазин-1-карбоксилата;

4-(3-(3-((4-бутил-3-оксопиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсуль­фонамида;

N,N-диметил-3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)бензимидамида;

4-(3-(3-((4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсуль­фонамида;

4-(3-(3-((4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бен­золсульфонамида;

4-(3-(3-((4-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбен­зил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбен­зил)бензолсульфонамида;

4-(3-(3-(имино(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензол­сульфонамида;

5-((4-(3-(3-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)фенилсульфонамидо)метил)тиофен-2-сульфонамида;

4-(3-(4-((4-бутилпиперазин-1-ил)(имино)метил)фенил)уреидо)-N-(4-сульфамоилбензил)бензолсульфона­мида;

метил-4-((ацетилимино)(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пипера­зин-1-карбоксилата;

метил-4-((октаноилимино)(3-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)ме­тил)пиперазин-1-карбоксилата и

метил-4-((гидроксиимино)(4-(3-(4-(N-(4-сульфамоилбензил)сульфамоил)фенил)уреидо)фенил)метил)пипе­разин-1-карбоксилата,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Фармацевтическая композиция для лечения малярии, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

5. Способ лечения, или предупреждения, или облегчения малярии у субъекта, включающий введение соединения по п.1.

6. Способ по п.5, где малярия представляет собой малярию, вызванную штаммом Plasmodium falciparum.