(11)	022473 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201000393
(22)	2008.09.30
(51)	C07D 277/56 (2006.01) C07D 417/04 (2006.01) A61K 31/426 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
(31)	200702643
(32)	2007.10.02
(33)	ES
(43)	2010.08.30
(86)	PCT/IB2008/002556
(87)	WO 2009/044250 2009.04.09
(71)	(73) ПАЛОБИОФАРМА, С.Л. (ES)
(72)	Гонзалез Лио Лыхен, Цамачо Гомез Юан Алберто (ES)
(74)	Теплова В.Е. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЦИАНО-2-АМИНО-1,3-ТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВОГО А1 РЕЦЕПТОРА

(57) 1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой C_6-10 арил или C_5-6 гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, линейный или разветвленный C_1-6 алкил, линейный или разветвленный галогенC_1-6 алкил;

R² представляет собой группу, выбранную из

a) линейного или разветвленного C_1-6 алкила, необязательно замещенного одной или более карбоксильной группой (-СООН);

b) C_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного одной или более карбоксильной группой (-СООН),

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой фенильную, пиридинильную или фурильную группу, необязательно замещенные одним или более заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, линейный или разветвленный C_1-6 алкил и линейный или разветвленный галогенC_1-6 алкил.

3. Соединение по п.1, где R² представляет собой линейный или разветвленный C_1-6 алкил, замещенный одной карбоксильной группой (-СООН).

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой C_3-8 циклоалкил, замещенный одной карбоксильной группой (-СООН).

5. Соединение по п.1, которое является одним из следующих:

5-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексан-1,3-дикарбоновая кислота,

4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)-4-метилпентановая кислота,

4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)бутановая кислота,

(1R,3S)-3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота,

3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота,

цис-2-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

транс-2-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

цис-3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

транс-3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

цис-4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

транс-4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)пентановая кислота,

(R)-4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)пентановая кислота,

(S)-4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)пентановая кислота,

3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)-3-метилбутановая кислота,

3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)бутановая кислота,

(R)-3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)бутановая кислота,

(S)-3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)бутановая кислота,

3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклогексанкарбоновая кислота,

4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота,

4-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)-3-метилбутановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(3-метилфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[4-(2-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

цис-3-[4-(2-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[4-(2-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

3-[4-(2-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

цис-3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

транс-3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

цис-2-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-2-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(R)-4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(S)-4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(R)-3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(S)-3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

3-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[4-(3-хлорфенил)-5-циано-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

транс-3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

цис-2-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-2-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(R)-4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(S)-4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(R)-3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(S)-3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

3-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(2-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

транс-3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

цис-2-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-2-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(R)-4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(S)-4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(R)-3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(S)-3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

3-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

транс-3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклопентанкарбоновая кислота,

цис-2-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-2-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

транс-4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(R)-4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

(S)-4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]пентановая кислота,

3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-3-метилбутановая кислота,

3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(R)-3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

(S)-3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бутановая кислота,

3-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(3,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(3-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексан карбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(3-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(пиридин-2-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(фуран-2-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(фуран-2-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(фуран-2-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(4-метилфуран-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]-4-метилпентановая кислота,

цис-3-[5-циано-4-(4-метилфуран-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[5-циано-4-(4-метилфуран-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкарбамоил]циклогексанкарбоновая кислота.

6. Фармацевтическая композиция для применения в лечении патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор A₁, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

7. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства для лечения патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор A₁.

8. Применение соединения формулы (1) по п.7, где патологическим состоянием или заболеванием является астма.

9. Способ лечения субъекта, страдающего патологическим состоянием или заболеванием, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор A₁, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.

10. Способ по п.9, где патологическим состоянием или заболеванием является астма.

11. Комбинация для применения в лечении патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор A₁, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и соединение, выбранное из (а) ингибиторов ангиотензин-преобразовывающего энзима (АСЕ-ингибиторы), (b) антагонистов рецептора ангиотензина (ARB), (с) статинов, (d) β-блокаторов, (е) антагонистов кальция, (f) диуретиков, (g) антагонистов лейкотриенов, (h) кортикостероидов, (i) антагонистов альдостерона, (j) гистаминовых антагонистов, (k) антагонистов CRTh2, (l) ренин-ингибиторов, (m) антагонистов вазопрессина.