(11) | 017418 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200900470 |
(22) | 2007.09.20 |
(51) | C12N 15/11 (2006.01)
A61K 31/713 (2006.01)
C07H 21/00 (2006.01)
A61K 47/48 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) |
(31) | 11/524,528 |
(32) | 2006.09.21 |
(33) | US |
(43) | 2009.08.28 |
(86) | PCT/EP2007/059948 |
(87) | WO 2008/034866 2008.03.27 |
(71) | (73) ЭНСТИТЮ КЮРИ; САНТР НАСЬОНАЛЬ ДЕ ЛЯ РЕШЕРШ СЬЕНТИФИК ( СНРС); МЮЗЕУМ НАСЬОНАЛЬ Д'ИСТУАР НАТЮРЕЛЬ; (ИНСЕРМ) ЭНСТИТЮ НАСЬОНАЛЬ ДЕ ЛЯ САНТЭ Э ДЕ ЛЯ РЕШЕРШ МЕДИКАЛЬ (FR) |
(72) | Дютри Мари, Сунь Дзиань-Шен (FR) |
(74) | Агуреев А.П. (RU) |
(54) | МОЛЕКУЛА НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ПУТИ РЕПАРАЦИИ ДВУХЦЕПОЧЕЧНЫХ РАЗРЫВОВ ДНК И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ |
(57) 1. Молекула нуклеиновой кислоты, включающая двухцепочечную часть по меньшей мере из 24 п.н., имеющая по меньшей мере один свободный конец, лишенная CpG, обладающая менее 70% идентичности последовательности с любым геном генома человека, содержащая один или несколько фосфоротиоатов или нуклеотидов с метилфосфонатным скелетом на конце каждой цепочки или, по меньшей мере, на 3'-конце, которая является субстратом для связывания, по меньшей мере, Ku-белком, включенным в NHEJ-путь репарации двухцепочечных разрывов DSB.
2. Молекула по п.1, которая включает от 24 до 100 п.н.
3. Молекула по п.1, которая является линейной или шпилькообразной молекулой нуклеиновой кислоты.
4. Молекула по п.3, которая является молекулой нуклеиновой кислоты в форме шпильки.
5. Молекула по п.1, в которой свободный конец является тупым или выступающим с 5'- или 3'-стороны.
6. Молекула по п.1, которая ингибирует in vitro усиленную облучением незаконную интеграцию экзогенной ДНК.
7. Молекула по п.1, которая связывает in vitro Ku-комплекс, включающий, по меньшей мере, Ku70 или Ku80.
8. Молекула по п.1, которая связывает in vitro Ku-комплекс, включающий, по меньшей мере, ДНК-зависимую протеинкиназу.
9. Молекула по п.1, которая способна захватываться клеткой в клеточное ядро.
10. Молекула по п.1, которая включает 2'-дезоксинуклеотидный скелет и при необходимости один или несколько модифицированных нуклеотидов и/или азотистых оснований, отличных от аденина, цитозина, гаунина и тимина.
11. Молекула по п.10, дополнительно включающая миметики сахаров, например 2'-О-алкилрибозу, 2'-О-алкил-С4' разветвленную рибозу, циклобутилы или другие карбоциклы, или гекситол вместо пентофуранозильной группы.
12. Молекула по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один вставной элемент, который препятствует репликации ДНК, репарации ДНК или повреждает процесс передачи сигнала, где упомянутый вставной элемент расположен в центре или на конце двухцепочечной молекулы.
13. Молекула по п.12, дополнительно включающая:
а) полиэтиленгликолевую цепь, предпочтительно гексаэтиленгликолевую цепочку или любую углеводородную цепочку, при необходимости прерываемую и/или замещенную одним или более гетероатомом, например кислородом, серой, азотом или гетероатомной или гетероциклической группой, включающей один или несколько гетероатомов;
б) звено, выступающее в роли блокирующего элемента, поскольку оно не подвержено действию ДНК полимераз или экзонуклеаз, например 3'-модифицированные нуклеотиды;
в) природный олигонуклеотид, например Tn, в петлевой структуре в форме шпильки, предпочтительно тетрадезокситимидилат (Т4).
14. Молекула по п.1, выбранная из Dbait32Ha, Dbait32Hb, Dbait32Hc, Dbait32Hd, Dbait32Hc-3'mp, Dbait32Hc-5'3'mp, Dbait32Hc-Cy3, Dbait32Hc-Cy5 и Dbait32Hd-FITC.
15. Молекула по п.14, являющаяся Dbait32Hc.
16. Фармацевтическая композиция для усиления чувствительности опухолей к повреждающей ДНК противораковой терапии, включающая эффективное количество молекулы по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, применимая для орального пути введения, или для внутривенной, внутриопухолевой или подкожной инъекции, или для внутричерепной или внутриартериальной инъекции или инфузии, или для топикального введения.
18. Фармацевтический продукт, включающий молекулу по любому из пп.1-15 и химический агент, который может прямо или опосредованно вызывать двухцепочечные разрывы ДНК, в качестве комбинированной терапии для применения при лечении рака.
19. Фармацевтический продукт по п.18, отличающийся тем, что молекулу следует вводить до или одновременно с химическим агентом.
20. Применение молекулы по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для усиления чувствительности опухолей к повреждающей ДНК противораковой терапии.
21. Применение по п.20, при котором повреждающая ДНК противораковая терапия является радиотерапией и химиотерапией.
22. Применение по п.21, при котором молекулу вводят до радиотерапии или до или одновременно с химиотерапией.
23. Применение по п.20, при котором раковое заболевание представляет собой рак ЦНС, головы и шеи, прямой кишки, печени, желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта, легких, кожи, рака груди и шейки матки.
24. Применение по п.20, при котором молекулу вводят оральным путем, или путем внутривенной, внутриопухолевой или подкожной инъекции, или путем внутричерепной, или внутриартериальной инъекции или инфузии, или путем топикального введения.
25. Применение молекулы по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для лечения рака для применения в комбинации с повреждающей ДНК противораковой терапией.
26. Применение по п.25, при котором повреждающая ДНК противораковая терапия выбрана из радиотерапии и химиотерапии.
27. Применение по п.26, при котором молекулу вводят до радиотерапии или до или одновременно с химиотерапией.
28. Применение по п.25, при котором раковое заболевание представляет собой рак ЦНС, головы и шеи, прямой кишки, печени, желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта, легких, кожи, рака груди и шейки матки.
29. Применение по п.25, при котором молекулу вводят оральным путем, или путем внутривенной, внутриопухолевой или подкожной инъекции, или путем внутричерепной или внутриартериальной инъекции или инфузии, или путем топикального введения.
| 
