(11)	032541 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201692034
(22)	2015.04.08
(51)	C07D 498/14 (2006.01) A61K 31/529 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	PCT/CN2014/000392
(32)	2014.04.11
(33)	CN
(43)	2017.04.28
(86)	PCT/EP2015/057546
(87)	WO 2015/155197 2015.10.15
(71)	(73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72)	Люккинг Ульрих, Васнер Пьерр, Шольц Арне, Линау Филип, Зимайстер Герхард, Штегманн Кристиан, Бёмер Ульф (DE), Чжэн Куньзэн, Гао Пин, Чэнь Ган, Си Цзяцзунь (CN)
(74)	Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Белоусов Ю.В., Каксис Р.А., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)	МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение общей формулы (I)

в которой A является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)(=NR⁵)-;

L является C₂-C₆-алкиленовой группой,

где указанная группа необязательно замещена:

(i) одним заместителем, выбранным из C₃-C₄-циклоалкила и гидроксиметила, и/или

(ii) одним или двумя дополнительными одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из C₁-C₃-алкила,

X, Y являются CH или N при условии, что один из X и Y является CH и один из X и Y является N;

R¹ является группой, выбранной из C₁-C₄-алкила, C₃-C₅-циклоалкила и фенила,

где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, C₁-C₂-алкила, C₁-C₂-алкоксигруппы, -NH₂, -C(=O)OH;

R² является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;

R³ является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора, атома хлора, цианогруппы, метил-, метокси-, трифторметил-, трифторметоксигруппы;

R⁴ является атомом водорода или атомом фтора;

R⁵ является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -C(=O)NR⁶R⁷, -C(=O)R⁸, -C(=O)OR⁸, -S(=O)₂R⁸, C₁-C₄-алкила, где указанная C₁-C₄-алкилгруппа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C₁-C₃-алкоксигруппы, -NH₂, (C₁-C₆)-алкиламиногруппы, (C₁-C₆)-диалкиламиногруппы, циклических аминов;

R⁶, R⁷ являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, C₁-C₄-алкила и C₃-C₅-циклоалкила, где указанная C₁-C₄-алкил- или C₃-C₅-циклоалкилгруппа необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, C₁-C₂-алкила, C₁-C₂-алкоксигруппы, -NH₂, (C₁-C₆)-алкиламиногруппы, (C₁-C₆)-диалкиламиногруппы, циклических аминов, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;

R⁸ является группой, выбранной из C₁-C₆-алкила-, фтор-C₁-C₃-алкила-, C₃-C₅-циклоалкила и фенила,

где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, C₁-C₂-алкила, C₁-C₂-алкоксигруппы, -NH₂,

где циклический амин означает насыщенную моноциклическую группу, кольцо которой включает 4-10 атомов, из которых по меньшей мере один входящий в кольцо атом является атомом азота,

или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

2. Соединение общей формулы (I) по п.1, где

A является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)(=NR⁵)-;

L является C₂-C₆-алкиленовой группой;

X, Y являются CH или N при условии, что один из X и Y является CH и один из X и Y является N;

R¹ является группой, выбранной из C₁-C₄-алкила,

где указанная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или отличающимися заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, C₁-C₂-алкоксигруппы, -NH₂, -C(=O)OH;

R² является атомом водорода;

R³ является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;

R⁴ является атомом водорода;

R⁵ является группой, выбранной из атома водорода, цианогруппы, -C(=O)NR⁶R⁷, -C(=O)R⁸, -C(=O)OR⁸, -S(=O)₂R⁸, C₁-C₄-алкила,

R⁶, R⁷ являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, C₁-C₄-алкила и C₃-C₅-циклоалкила, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;

R⁸ является группой, выбранной из C₁-C₆-алкила-, фтор-C₁-C₃-алкила-, C₃-C₅-циклоалкила и фенила, где указанная группа необязательно замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, C₁-C₂-алкила, C₁-C₂-алкоксигруппы, -NH₂,

или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

3. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1, 2, где L является C₃-C₄-алкиленовой группой, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

4. Соединение общей формулы (I) по п.1, где

A является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -S(=O)₂-, -S(=O)(=NR⁵)-;

L является C₃-C₄-алкиленовой группой;

X, Y являются CH или N при условии, что один из X и Y является CH и один из X и Y является N;

R¹ является метильной группой;

R² является атомом водорода;

R³ является группой, выбранной из атома водорода, атома фтора;

R⁴ является атомом водорода;

R⁵ является группой, выбранной из атома водорода, -C(=O)NR⁶R⁷, -C(=O)R⁸, -C(=O)OR⁸, -S(=O)₂R⁸, C₁-C₄-алкила;

R⁶, R⁷ являются, независимо друг от друга, группой, выбранной из атома водорода, C₁-C₂-алкила;

R⁸ является C₁-C₂-алкильной группой,

или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

5. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, где R¹ является метильной группой, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

6. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5, где R³ является атомом фтора и R⁴ является атомом водорода, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

7. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6, где R² является атомом водорода, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

8. Соединение общей формулы (I) по п.1, где

A является двухвалентной группой, выбранной из группы, состоящей из -S(=O)₂-, -S(=O)(=NR⁵)-;

L является -CH₂CH₂CH₂-группой;

X, Y являются CH или N при условии, что один из X и Y является CH и один из X и Y является N;

R¹ является метильной группой;

R² является атомом водорода;

R³ является атомом фтора;

R⁴ является атомом водорода;

R⁵ является группой, выбранной из атома водорода, -C(=O)NR⁶R⁷, -C(=O)R⁸, -C(=O)OR⁸, -S(=O)₂R⁸, метильной группы;

R⁶ является этильной группой;

R⁷ является атомом водорода;

R⁸ является C₁-C₂-алкильной группой,

или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

9. Соединение по п.1, представляющее собой

(rac)-16,20-дифтор-9-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12H-13,17-(азено)-11,7-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;

15,19-дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;

15,19-дифтор-8-[(метилсульфанил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензо­диоксадиазациклооктадецин;

(rac)-15,19-дифтор-8-[(метилсульфинил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;

(rac)-15,19-дифтор-8-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;

15,19-дифтор-8-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 1;

15,19-дифтор-8-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин; энантиомер 2;

15,19-дифтор-8-[(метилсульфонил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензо­диоксадиазациклооктадецин;

14,18-дифтор-7-[(метилсульфанил)метил]-2,3-дигидро-10H-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;

(rac)-14,18-дифтор-7-[(метилсульфинил)метил]-2,3-дигидро-10H-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;

(rac)-14,18-дифтор-7-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-2,3-дигидро-10H-9,5-(азено)-11,15-(метено)-1,4,10,12-бензодиоксадиазациклогептадецин;

16,20-дифтор-9-[(метилсульфанил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12H-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;

(rac)-16,20-дифтор-9-[(метилсульфинил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12H-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;

(rac)-16,20-дифтор-9-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-12H-11,7-(азено)-13,17-(метено)-1,6,12,14-бензодиоксадиазациклононадецин;

(rac)-15,19-дифтор-8-[(S-метилсульфонимидоил)метил]-3,4-дигидро-2H,11H-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;

(rac)-N-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-12,16-(азено)-10,6-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазацикло­октадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид;

(rac)-1-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазацикло­октадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]-3-этилмочевина;

(rac)-N-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазацикло­октадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]ацетамид;

(rac)-8-[(N,S-диметилсульфонимидоил)метил]-15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(мете­но)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклооктадецин;

(rac)-этил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиаза­циклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]карбамат;

(rac)-2-хлорэтил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксади­азациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]карбамат;

(rac)-N-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазацикло­октадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]метансульфонамид;

(rac)-2-амино-N-[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиокса­диазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]этансульфонамид;

(rac)-2-{[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиаза­циклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]сульфамоил}этанаминий трифторацетат;

(rac)-2-аминоэтил[{[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиокса­диазациклооктадецин-8-ил]метил}(метил)оксидо-λ⁶-сульфанилиден]карбамат;

2-({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазацикло­октадецин-8-ил]метил}сульфонил)этанамин;

({[15,19-дифтор-3,4-дигидро-2H,11H-10,6-(азено)-12,16-(метено)-1,5,11,13-бензодиоксадиазациклоокта­децин-8-ил]метил}сульфонил)уксусная кислота; или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

10. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов киназы CDK9.

11. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний.

12. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 для лечения и/или профилактики карцином легких, карцином предстательной железы, карцином шейки матки, колоректальных карцином, меланом или карцином яичников.

13. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний.

14. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики карцином легких, карцином предстательной железы, карцином шейки матки, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов.

15. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики немелкоклеточных карцином легких, гормононезависимых карцином простаты человека, карцином шейки матки человека со множественной лекарственной устойчивостью или острых миелоидных лейкозов человека.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов киназы CDK9, включающая соединение по любому из пп.1-9 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически подходящим вспомогательным веществом.

17. Фармацевтическая композиция по п.16 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний.

18. Фармацевтическая композиция по п.17 для лечения и/или профилактики карцином легких, карцином предстательной железы, карцином шейки матки, колоректальных карцином, меланом, карцином яичников или лейкозов.

19. Соединение общей формулы (7)

в котором R¹, R², R³, R⁴ и L являются такими же, как определенные для соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-8, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

20. Соединение общей формулы (26)

в котором R¹, R², R³, R⁴, А и L являются такими же, как определенные для соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-8, или его энантиомер, диастереомер, соль, сольват или соль сольвата.

21. Способ получения соединений формулы (8), в котором соединение формулы (7), где R¹, R², R³, R⁴ и L являются такими же, как определенные для соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-8,

вводят в реакцию в палладий-катализируемой C-N реакции кросс-сочетания с использованием хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(II) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, в присутствии щелочного карбоната или щелочного фосфата в качестве основания, в смеси C₁-C₃-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида,

с получением соединений формулы (8).

22. Способ получения соединений формулы (Ia), в котором соединение формулы (26), где R¹, R², R³, R⁴, A и L являются такими же, как определенные для соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-8,

вводят в реакцию в палладий-катализируемой C-N реакции кросс-сочетания с использованием хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(II) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда, в присутствии щелочного карбоната или щелочного фосфата в качестве основания, в смеси C₁-C₃-алкилбензола и растворителя на основе карбоксамида, с получением соединений формулы (Ia)

23. Способ по п.21 или 22, в котором полученное соединение с помощью соответствующих (I) растворителей и/или (II) оснований или кислот может быть преобразовано в его сольваты, соли и/или сольваты солей.