(11)	018282 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201001597
(22)	2009.04.03
(51)	C07D 239/48 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01)
(31)	61/043,111; 61/116,023
(32)	2008.04.07; 2008.11.19
(33)	US
(43)	2011.06.30
(86)	PCT/US2009/039383
(87)	WO 2009/126515 2009.10.15
(71)	(73) АЙРМ ЛЛК (BM); НОВАРТИС АГ (CH)
(72)	Чэнь Бэй, Цзян Тао, Марсилдже Томас Х., Мишелли Пьерр-Ив, Нгуйен Трук Нгок, Пэй Вэй, Ву Баогэнь (US), Гао Чжаобо, Гэ Йонсюй, Хуан Чэнь, Ли Юньчэн (CN), Чжу Сюфэн (US)
(74)	Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)
(54)	СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы (1)

или его физиологически приемлемая соль,

где R¹ и R² представляют собой H;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой H;

альтернативно, R³ и R⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами R¹⁰, где R¹⁰ представляет собой галоген, C_1-6алкил, фенил или NR²;

R⁵ представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу;

R⁷ представляет собой S(O)_0-2R¹⁹ или S(O)₂NRR²⁰, где R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой C_1-6алкил или галогензамещенный C_1-6алкил или R²⁰ представляет собой H;

R⁹ представляет собой -L-CR(OR¹⁷)-C_tF_(2t+1), где t имеет значение 1-3; -L-S(O)₂R¹⁸, -L-S(O)₂NRR¹⁷,
-L-S(O)₂NR(CR²)_pNR(R¹⁷), -L-S(O)₂NR(CR²)_pOR¹⁷ или радикал, выбранный из формул (а), (b), (с) или (d):

где R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из Н или C_1-6алкила или

R¹¹ и R¹², R¹² и R¹⁵, R¹⁵ и R¹⁶, R¹³ и R¹⁴ или R¹³ и R¹⁵ вместе с атомами углерода и/или азота, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N и О;

L представляет собой (CR²)_1-4 или связь;

каждый R и R¹⁷ независимо представляют собой H или C_1-6алкил;

R¹⁸ представляет собой C_1-6алкил;

p имеет значение 2-4.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3)

где R³ представляет собой галоген;

альтернативно, R³ и R⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома азота и необязательно замещенное 1-2 группами R¹⁰;

R^5a и R^5b независимо представляют собой C_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу;

R⁷ представляет собой S(O)_0-2R¹⁹;

R¹, R², R⁴, R⁹, R¹⁰ и R¹⁹ являются такими, как определено в п.1.

3. Соединение по п.2, где R^5a представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу и R^5b представляет собой метил.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3A), (3B), (3C) или (3D):

где R^5a представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

R^5b представляет собой метил;

R^10b, R^10e, R^10f и R^10h независимо представляют собой H или C_1-6алкил;

R^10a, R^10c, R^10d и R^10g независимо представляют собой Н, галоген, C_1-6алкил, NR² или фенил;

R¹, R², R⁷, R⁹ и R являются такими, как определено в п.1.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

6. Соединение формулы (4)

или его физиологически приемлемая соль,

где Z представляет собой NR^9a или О;

R¹ и R² представляют собой H;

R³ и R⁴ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы:

R^5a и R^5b независимо представляют собой C_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу;

R⁷ представляет собой S(O)_0-2R¹⁹ или S(O)₂NRR²⁰, где R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой C_1-6алкил или галогензамещенный C_1-6алкил или R²⁰ представляет собой H;

каждый R^9a независимо представляет собой Н, C_1-6алкил, -(CR²)_p-OR¹⁷, -L-C(O)-R¹⁷, -C(O)O-R¹⁷ или -L-C(O)-NRR¹⁷, где R и R¹⁷ вместе с атомом N в NRR¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или S;

L представляет собой (CR²)_1-4 или связь;

R¹⁷ представляет собой водород, бензил, C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или C_3-7цик­лоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом или галогеном;

R²², R²⁴, R²⁷ и R²⁹ независимо представляют собой H или C_1-6алкил;

R²³, R²⁵, R²⁶ и R²⁸ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, NR² или галоген;

каждый R представляет собой Н или C_1-6алкил;

при условии, что R²² и R²³, оба, не представляют собой Н; R²⁴, R²⁵ и R²⁶, все, не представляют собой Н и R²⁷ и R²⁸, оба, не представляют собой Н.

7. Соединение по п.6, где указанное соединение имеет формулу (4) и выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

8. Соединение формулы (5)

или его физиологически приемлемая соль,

где R¹ и R² представляют собой Н;

R^5a и R^5b независимо представляют собой C_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу;

R⁷ представляет собой S(O)_0-2R¹⁹ или S(O)₂NRR²⁰, где R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой C_1-6алкил или галогензамещенный C_1-6алкил или R²⁰ представляет собой Н;

каждый R^9a независимо представляет собой Н, C_1-6алкил, -(CR²)_p-OR¹⁷, -L-C(O)-R¹⁷, -C(O)O-R¹⁷ или -L-C(O)-NRR¹⁷, где R и R¹⁷ вместе с атомом N в NRR¹⁷ могут образовывать 5-6-членное кольцо, необязательно содержащее О или S;

L представляет собой (CR²)_1-4 или связь;

R¹⁷ представляет собой водород, бензил, C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, или C_3-7цик­лоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом или галогеном;

R²¹ представляет собой Н или C_1-6алкил.

9. Соединение по п.8, где указанное соединение имеет формулу (5) и выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

10. Соединение по п.8, где указанное соединение имеет формулу (5) и R^9a представляет собой H или C_1-6ал­кил.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении анапластической лимфомной киназы, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и физиологически приемлемый носитель.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного анапластической лимфомной киназой, где указанное состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, заболевание, связанное с трансплантацией, инфекционное заболевание или клеточное пролиферативное нарушение.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, где указанное клеточное пролиферативное нарушение представляет собой множественную миелому, нейробластому, лимфому, лейкемию, меланому, саркому, остеосаркому, синовиальную саркому, саркому Эвинга, гепатому, желудочно-кишечную опухоль стромы или солидную опухоль груди, почек, простаты, прямой кишки, яичников, поджелудочной железы, легких, матки, дыхательного тракта, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы или паращитовидной железы.

14. Способ получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли

где W представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 атома азота;

R⁵ представляет собой C_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу;

R¹⁹ представляет собой C_1-6алкил;

включающий:

а) взаимодействие реагента формулы (6а) с реагентом формулы (6b) или его фармацевтически приемлемой солью:

в условиях, подходящих для получения промежуточного соединения формулы (6с)

б) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (6с) с окисляющим агентом с получением промежуточного соединения формулы (6d)

где X¹ и X² представляют собой уходящую группу;

в) взаимодействие указанного промежуточного соединения формулы (6d) с реагентом формулы (6e) или его фармацевтически приемлемой солью

в условиях, подходящих для получения соединения формулы (6) или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ по п.14, где указанное соединение формулы (6) имеет формулы (6f), (6g), (6h) или (6i):

где R^5a представляет собой метоксигруппу или изопропоксигруппу;

R^5b представляет собой метил;

R^10a, R^10b, R^10c, R^10d, R^10e, R^10f, R^10g и R^10h независимо представляют собой Н, галоген, C_1-6алкил, NH₂ или фенил;

каждый R¹⁹ является таким, как определено в п.14.

16. Способ по п.14, где указанный реагент формулы (6e) синтезируют:

i) взаимодействием реагента формулы (7) с алкилирующим агентом с получением промежуточного соединения формулы (8)

ii) восстановлением указанного промежуточного соединения формулы (8) с получением реагента формулы (6e),

где R⁵ и R¹⁹ являются такими, как определено в п.14.

17. Способ по п.16, где указанный алкилирующий агент представляет собой метил п-толуолсульфонат.

18. Способ по п.16, где указанное промежуточное соединение формулы (8) восстанавливают гидрированием.