(11)	018186 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201071094
(22)	2009.03.18
(51)	C07D 249/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/04 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	08152987.7
(32)	2008.03.19
(33)	EP
(43)	2011.02.28
(86)	PCT/EP2009/053186
(87)	WO 2009/115547 2009.09.24
(71)	(73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72)	Макдональд Грегор Джеймс, Тюринг Йоханнес Вильхельмус Йохн Ф., Станиславский Полин Карол, Чжуан Вэй, Ван Росбрук Ив Эмиль Мария, Ван Ден Кейбюс Франс Альфонс Мария (BE)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НИКОТИНОВЫХ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его стереоизомерная форма, где

R¹ представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил, или фенил, или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, C_1-3алкила, C_1-3алкилокси, C_1-3алкилоксиС_1-3алкила, C_1-3алкиламино и С_3-6цикло­алкиламино;

R² представляет собой водород, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкилокси или трифторметокси;

R³ представляет собой водород, галоген или трифторметил;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R² и R³ могут образовывать радикал -OCF₂-O-;

Alk представляет собой линейный или разветвленный С_1-6алкандиил или С_2-6алкендиил;

R⁵ представляет собой гидрокси, C_1-3алкилокси, галоген, R⁶R⁷N-C(=O)- или R⁸-O-C(=O)-;

R⁶ представляет собой C_1-3алкил, С_3-6циклоалкил или (С_3-6циклоалкил)C_1-3алкил;

R⁷ представляет собой водород или C_1-3алкил или

R⁶ и R⁷ образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;

R⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил,

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

R¹ представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил, или фенил, или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, C_1-3алкила, C_1-3алкилокси, C_1-3алкилоксиС_1-3алкила, C_1-3алкиламино и С_3-6цикло­алкиламино;

R² представляет собой галоген, C_1-3алкил, С_1-3алкилокси или трифторметокси;

R³ представляет собой водород, галоген или трифторметил;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R² и R³ могут образовывать радикал -OCF₂-O-;

Alk представляет собой линейный или разветвленный С_1-6алкандиил или С_2-6алкендиил;

R⁵ представляет собой гидрокси, C_1-3алкилокси, галоген, R⁶R⁷N-C(=O)- или R⁸-O-C(=O)-;

R⁶ представляет собой C_1-3алкил, С_3-6циклоалкил или (С_3-6циклоалкил)C_1-3алкил;

R⁷ представляет собой водород или С_1-3алкил или

R⁶ и R⁷ образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;

R⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил,

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

R¹ представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил, или фенил, или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметокси, C_1-3алкила, C_1-3алкилокси, C_1-3алкилоксиС_1-3алкила и C_1-3алкиламино;

R² представляет собой водород, галоген, метил, метокси или трифторметокси;

R³ представляет собой водород, галоген или трифторметил;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R² и R³ могут образовывать радикал -OCF₂-O- в 3, 4 положении;

Alk представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкандиил или С_2-6алкендиил;

R⁵ представляет собой гидрокси, C_1-3алкилокси, галоген, R⁶R⁷N-C(=O)- или R⁸-O-C(=O)-;

R⁶ представляет собой C_1-3алкил, С_3-6циклоалкил или (С_3-6циклоалкил)C_1-3алкил;

R⁷ представляет собой водород или C_1-3алкил или

R⁶ и R⁷ образуют пирролидинил, необязательно замещенный гидроксилом;

R⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил,

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором

R¹ представляет собой незамещенный бензодиоксан-6-ил; незамещенный пиридинил или пиридинил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, этила, метоксиметила и этиламино;

R² представляет собой водород, галоген, метил, метокси или трифторметокси;

R³ представляет собой водород, галоген или трифторметил;

R⁴ представляет собой водород или галоген;

R² и R³ могут образовывать радикал -OCF₂-O- в 3, 4 положении;

Alk представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкандиил;

R⁵ представляет собой гидроксил или R⁶R⁷N-C(=O)-;

R⁶ представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил или (циклопропил)метил;

R⁷ представляет собой водород или метил,

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или гидрат, или сольват.

5. Соединение по п.1, выбранное из

(αS)-α-этил-3-[[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-N-этил-1H-1,2,4-триазол-5-ацетамида;

N-циклопропил-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-5-ацетамида;

(αS)-α-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

(αS)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-α-этил-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

(αS)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-α-метил-3-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-N-этил-1H-1,2,4-триазол-5-ацетамида;

N-циклопропил-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-3-[[3-(трифторметокси)фенил]амино]-1H-1,2,4-триазол-5-ацетамида;

3-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-N-этил-1H-1,2,4-триазол-5-ацетамида;

(αS)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-α-этил-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

(αS)-α-этил-1-(2-метил-4-пиридинил)-3-[(3,4,5-трифторфенил)амино]-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

(αS)-α-этил-3-[(3-фтор-5-метоксифенил)амино]-1-(2-метил-4-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

(αS)-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-α-этил-3-[(3-фтор-5-метоксифенил)амино]-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

(αS)-3-[(3-хлор-5-метоксифенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-α-этил-1H-1,2,4-триазол-5-этанола;

3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-N,N-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-пропанамида и

3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-(2,6-диметил-4-пиридинил)-N,N-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-пропанамида

и их кислых аддитивных солей и сольватов.

6. Применение соединения для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения психотических нарушений, нарушений или заболеваний, связанных с умственными расстройствами, или воспалительных заболеваний или нарушений, в котором соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-5.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.

8. Способ получения композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешан с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.