|
| |
(11) | 017497 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201070459 |
(22) | 2008.09.18 |
(51) | C07J 41/00 (2006.01)
C07J 43/00 (2006.01)
A61K 31/565 (2006.01)
A61K 31/58 (2006.01)
A61P 9/04 (2006.01)
A61P 9/06 (2006.01)
A61P 9/12 (2006.01) |
(31) | 07118362.8 |
(32) | 2007.10.12 |
(33) | EP |
(43) | 2010.10.29 |
(86) | PCT/EP2008/062483 |
(87) | WO 2009/047101 2009.04.16 |
(71) | (73) СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАСЬЮТИКЕ РИУНИТЕ С.П.А. (IT) |
(72) | Черри Альберто, Бьянки Джузеппе, Федрицци Джорджо, Феррари Патриция, Гоббини Мауро, Марацци Джузеппе, Торри Марко, Кабри Вальтер (IT) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | АМИНООКСИМНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2- И/ИЛИ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ АНДРОСТАНОВ И АНДРОСТЕНОВ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ |
(57) 1. Соединение общей формулы (I)
в которой А представляет прямой или разветвленный C1-C6-алкилен или C3-C6-циклоалкилен;
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют Н, C1-C6-алкил и R1 и R2 могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, метокси или этокси;
в том случае, когда R1 представляет алкил, R1 и А, взятые вместе с атомом азота, могут образовать незамещенное или замещенное, насыщенное или ненасыщенное моногетероциклическое 4-, 5- или 6-членное кольцо;
R3 является атомом водорода, гидрокси или атомом фтора;
в том случае, когда символ
в положении 4 является простой связью, R4 представляет атом водорода, фтора, C1-C6-алкил или гидрокси и R5 представляет атом водорода, фтора, метил, этил или гидрокси;
R4 и R5, когда символ
в положении 4 является простой связью, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать спироциклопропановое или спироциклопентановое кольцо;
в том случае, когда символ
в положении 4 является двойной связью, R4 представляет атом фтора, C1-C6-алкил или гидрокси и R5 отсутствует;
R6 представляет Н или OR10 или отсутствует, когда символ
в положении 4 или 5 является двойной связью;
R5 и R6, когда символы
в положениях 4 и 5 являются простыми связями, взятые вместе, могут образовать оксирановое или циклопропановое кольцо;
в том случае, когда связь
, соединяющая атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R7, представляет двойную связь, R7 представляет О, образуя кетогруппу, или N
OR11 или CR12R13;
в том случае, когда связь
, соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R8, представляет двойную связь, R8 представляет О, образуя кетогруппу, или N
OR11 или CR12R13;
в том случае, когда связь
, соединяющая атом углерода в положении 6 андростанового скелета с R7, представляет простую связь, R7 является Н, C1-C6-алкилом, OR14, COOR15, NHCHO, спироциклопропаном, спирооксираном, где алкильная группа может быть необязательно замещена одним или более гидрокси, метокси или этокси;
R6 и R7, когда символы
в положениях 4, 5 и 6 являются простыми связями, взятые вместе, могут образовать оксирановое или циклопропановое кольцо;
в том случае, когда связь
, соединяющая атом углерода в положении 7 андростанового скелета с R8, представляет простую связь, R8 является Н, C1-C6-алкилом, OR14, NHCHO, спироциклопропаном, спирооксираном, где алкильная группа может быть необязательно замещена одним или более гидрокси, метокси или этокси;
R9 представляет Н, C1-C6-алкил или C2-C7-алкилкарбонил, когда связь
в положении 17 андростанового скелета представляет простую связь и когда связь
в положении 17 представляет двойную связь, то R9 отсутствует;
R10 представляет Н, C1-C6-алкил или C2-C7-алкилкарбонил;
R11 представляет Н, C1-C6-алкил или C2-C7-алкилкарбонил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют Н, C1-C6-алкил или F;
R14 представляет Н, C1-C6-алкил или C2-C7-алкилкарбонил;
R15 представляет Н или C1-C6-алкил;
R10, R11, R12, R13, R14 и R15, когда находятся в одном и том же соединении в различных положениях, могут быть одинаковыми или различными;
символ
представляет Е- или Z-диастереоизомер;
символ
в положениях 4, 5, 6, 7 и 17 независимо представляет простую или двойную связь, в том случае, когда она является простой экзоциклической связью в положениях 6, 7 или 17, она может иметь α- или β-ориентацию;
при следующих условиях:
когда R4 представляет Н и R5 является метилом, оба R7 и R9 не образуют кетогрупп;
когда R4 представляет гидрокси, R5 не является гидрокси или атомом фтора, и наоборот;
данные R3, R4 и R5 одновременно не являются атомом водорода.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4,4-диметиландростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4,4-диметиландрост-5-ен-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4,4-диметиландростан-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4,4-диметиландрост-5-ен-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4,4-диметиландростан-6,17-диона,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4,4-диметил-5α-гидроксиандростан-6,17-диона,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопропанандростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопропанандрост-5-ен-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопропанандростан-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопропанандрост-5-ен-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопропанандростан-6,17-диона,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4β-этиландростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4β-этиландростан-6,17-диона,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4β-этил-6α-гидроксиандростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4β-этил-6β-гидроксиандростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4β-этиландростан-6β,17β-диола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4α-этиландростан-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4α-этиландростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4α-фторандростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4α-фторандростан-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-2α-фторандростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-2α-фторандростан-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-2α-фтор-17β-гидроксиандростан-6-она,
3-(Е)-(2-аминоэтоксиимино)-2α-фтор-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17β-ола,
3-(Е)-(2-аминоэтоксиимино)-2α-фтор-6-(Е)-метоксииминоандростан-17β-ола,
3-(Е)-(2-аминоэтоксиимино)-2α-фтор-6-(Е)-гидроксииминоандростан-17β-она,
3-(Е)-(2-аминоэтоксиимино)-2α-фтор-6-(Е)-метоксииминоандростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопентанандростан-17-она,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопентанандростан-17β-ола,
(E)-3-(2-аминоэтоксиимино)-4-спироциклопентанандростан-6α,17β-диола
и соответствующих 3-(3-аминопропоксиимино), 3-(2-N-метиламиноэтоксиимино), 3-(3-N-метиламинопропоксиимино), 3-(1-амино-2-метил-2-пропоксиимино), 3-(3-(R)-пирролидинилоксиимино), 3-(3-(S)-пирролидинилоксиимино), 3-(3-азетидинилоксиимино), 3-(4-пиперидинилоксиимино) и (Е)-3-(2-диметиламиноэтоксиимино) производных.
3. Способ получения соединения по п.1, который включает взаимодействие соединения общей формулы (II)
в которой символы R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и
имеют значения, определенные в п.1,
с соединениями формулы (III)
в которой R1, R2 и А имеют значения, определенные в п.1.
4. Способ по п.3, в котором взаимодействие проводят в полярном растворителе при температуре в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.
5. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства.
6. Применение по п.5, в котором лекарственное средство является пригодным для лечения сердечно-сосудистого нарушения или его осложнений на органы.
7. Применение по п.6, в котором сердечно-сосудистое заболевание является сердечной недостаточностью и/или гипертензией.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по п.1 или 2 в сочетании с наполнителями и/или фармакологически приемлемыми разбавителями.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п.8, включающий смешивание одного или более соединений по п.1 или 2 с подходящими наполнителями.
10. Способ лечения млекопитающего, страдающего сердечно-сосудистым нарушением, включающий введение терапевтически эффективного количества одного или более соединений по п.1 или 2.
|
