(11)	017419 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200901151
(22)	2008.02.25
(51)	C07D 413/06 (2006.01)
(31)	PV-2007-158
(32)	2007.02.26
(33)	CZ
(43)	2010.02.26
(86)	PCT/CZ2008/000022
(87)	WO 2008/104135 2008.09.04
(71)	(73) ЗЕНТИВА, к.с. (CZ)
(72)	Вослар Михаль, Жатопкова Моника, Петрицкова Гана, Тисовска Люсия (CZ)
(74)	Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С., Кузнецова Ю.В. (RU)
(54)	СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗОЛМИТРИПТАНА

(57) 1. Способ получения (S)-4-[{3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-5-ил}метил]-2-оксазолидинона (золмитриптана) формулы III

или его фармацевтически приемлемых солей, включающий:

а) получение гидрохлорида золмитриптана путем индольной реакции по Фишеру гидрохлорида (S)-4-(4-гидразинобензил)-1,3-оксазолидин-2-она с 4,4-диэтокси-N,N-диметилбутиламином формулы II;

б) высаливание гидрохлорида золмитриптана из реакционной смеси после индольного синтеза по Фишеру при пониженной температуре путем добавления соли из группы хлоридов щелочных металлов;

в) повторную очистку неочищенного гидрохлорида золмитриптана путем конверсии в основание путем добавления карбоната или гидроксида щелочного металла в водно-спиртовом растворе и выделения водного раствора гидрохлорида путем растворения отфильтрованного основания в разбавленной кислоте;

г) выделение чистого гидрохлорида золмитриптана в кристаллической форме, имеющего температуру плавления в интервале 148-154°C, путем высаливания из водно-кислотного раствора;

д) обессоливание гидрохлорида золмитриптана путем перемешивания в ледяной воде и

е) превращение гидрохлорида в целевое соединение формулы III высокой чистоты с помощью карбоната или гидроксида щелочного металла.

2. Способ по п.1, где в качестве соли на стадии (б) добавляют NaCl.

3. Способ по п.1, где в качестве карбоната или гидроксида щелочного металла на стадии (в) добавляют K₂CO₃ или NaOH.

4. Способ по п.1, где на стадии (в) отфильтрованное основание растворяют в разбавленной HCl.

5. Способ по п.1, дополнительно включающий превращение гидрохлорида золмитриптана в другую фармацевтически приемлемую соль.

6. Кристаллический гидрохлорид золмитриптана, имеющий температуру плавления в интервале 148-154°C.

7. Кристаллический гидрохлорид золмитриптана по п.6, характеризующийся картиной ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), демонстрирующей одну эндотерму с пиком при 142±3°C и началом волны при 127±3°C в интервале измерений 50-200°C со скоростью нагрева 10°C/мин, полученной в потоке N₂.

8. Кристаллический гидрохлорид золмитриптана по п.6, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой (lCuKα=1,5418 Å) в диапазоне 4-40° с инкрементом 0,008 с типичными сигналами 2 тэта: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.