(11)	017406 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200970612
(22)	2007.12.19
(51)	C07D 413/04 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/405 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01)
(31)	0625647.3; 0707615.1
(32)	2006.12.21; 2007.04.19
(33)	GB
(43)	2009.10.30
(86)	PCT/EP2007/064185
(87)	WO 2008/074821 2008.06.26
(71)	(73) ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Ахмед Махмуд (SG), Майатт Джэймс, Нортон Дэвид (GB), Риверс Дин Энрю (SG)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА S1P1

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где один из R₅ и R₆ представляет собой водород и другой представляет собой группу (а)

А представляет собой фенил, тиенил или пиридил;

R₁ представляет собой галоген, С_(1-6)алкил, С_(3-6)циклоалкил, С_(1-6)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторметил, цианогруппу, нитрогруппу, пирролидин или фенил, необязательно замещенный галогеном;

R₂ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород или галоген;

Z представляет собой С_(1-4)алкил, который необязательно замещен галогеном или метилом.

2. Соединение, выбранное из:

3-(5-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-[5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-[3-хлор-5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-(3-хлор-5-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(4-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-[4-(5-{3-хлор-4-[(трифторметил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-[4-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-[4-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-[5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

(5-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты;

3-[3-бром-5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

5-[5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пентановой кислоты;

4-[5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]бутановой кислоты;

(2S)-3-[5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]-2-метилпропановой кислоты;

2,2-диметил-3-(5-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-[5-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]-2,2,3-трифторпропановой кислоты;

4-[4-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]бутановой кислоты;

3-[5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-[4-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-(4-{5-[2-(трифторметил)-4-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(4-{5-[4-циклогексил-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(4-{5-[4-[(1-метилэтил)окси]-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

[4-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]уксусной кислоты;

[4-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]уксусной кислоты;

3-(4-{5-[2'-фтор-2-(трифторметил)-4-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

4-[4-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]бутановой кислоты;

4-[4-(5-{3-хлор-4-[(трифторметил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]бутановой кислоты;

4-[4-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]бутановой кислоты;

4-(4-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)бутановой кислоты;

4-(4-{5-[2-(трифторметил)-4-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)бутановой кислоты;

3-(4-{5-[4-(метилокси)-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

4-{4-[5-(3-циано-4-{[(1R)-1-метилпропил]окси}фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1Н-индол-1-ил}бутановой кислоты;

4-{4-[5-(3-циано-4-{[(1S)-1-метилпропил]окси}фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1Н-индол-1-ил}бутановой кислоты;

3-(4-{5-[3-этил-4-(1-пиперидинил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-{4-[5-(4-циклогексил-3-этилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1Н-индол-1-ил}пропановой кислоты;

3-(4-{5-[5-хлор-6-(1-пирролидинил)-3-пиридинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

4-[4-(5-{3-бром-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]бутановой кислоты;

4-(4-{5-[3-хлор-4-(2-метилпропил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)бутановой кислоты;

3-(4-{5-[4-(2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

4-(4-{5-[3-циано-4-(2-метилпропил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)бутановой кислоты;

4-{4-[5-(2-циано-4-бифенилил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1Н-индол-1-ил}бутановой кислоты;

3-(3-хлор-4-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-[3-хлор-5-(5-{3-хлор-4-[(трифторметил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-(3-хлор-5-{5-[3-хлор-4-(пропилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(3-хлор-5-{5-[3-хлор-4-(метилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(3-хлор-5-{5-[4-(метилокси)-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(3-хлор-5-{5-[3-хлор-4-(этилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-[3-хлор-5-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]пропановой кислоты;

3-(3-хлор-5-{5-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(3-хлор-5-{5-[6-(метилокси)-3-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты;

3-(5-{5-[6-(трифторметил)-3-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты и

их фармацевтически приемлемых солей.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-[4-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]бутановую кислоту.

4. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения рассеянного склероза.

5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для производства лекарственного средства для применения при лечении рассеянного склероза.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецептора S1P1, содержащая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

7. Способ лечения рассеянного склероза у млекопитающих, включая людей, который может быть опосредован рецепторами S1P1, включающий введение пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.