(57) 1. Применение соединения формулы (I) или его соли, N-оксида, гидрата или сольвата для приготовления композиции для ингибирования активности HSP90 in vitro или in vivo:
в котором
R2 представляет собой группу формулы (IA)
-(Ar1)m-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (IA)
в которой
Ar1 является необязательно замещенным арильным или гетероарильным радикалом,
Alk1 и Alk2 являются необязательно замещенными двухвалентными C1-С3 алкиленовым или С2-С3 алкениленовым радикалами,
m, р, r и s независимо равны 0 или 1,
Z представляет собой -O-, -S-, -(С=O)-, -(C=S)-, -SO2-, -С(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -SO2NRA-,
-NRAC(=O)-, -NRASO2- или -NRA-, причем RA представляет собой водород или C1-С6алкил, и
Q представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;
R3 представляет собой водород или галоген; и
R4 представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, карбоксамид или сульфонамид,
и в котором термин «замещенный» означает замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из (C1-С6)алкила, (C1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-С6)алкила, меркапто, меркапто (C1-С6)алкила, (C1-С6)алкитио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил(-CN), оксо, фенила,
-СООН, -COORA, -CORA, -SO2Ra, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2,
-NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA,
-NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, в которых RA и RB независимо представляют собой (C1-С6) алкильную группу;
и в котором термин «карбоциклический» означает циклический радикал, кольцевыми атомами которого является углерод;
и в котором термин «гетероциклический» означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из S, N и О, или группу, состоящую из моноциклических неароматических радикалов, содержащих один или более таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом;
и в котором термин «арил» означает моно-, би- или трициклический ароматический радикал;
и в котором термин «гетероарил» означает моно-, би- или трициклический ароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из S, N и О.
2. Применение по п.1 для иммуносупрессии или лечения вирусных заболеваний, воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма, множественный склероз, диабет 1 типа, волчанка, псориаз и воспаление кишечника; болезней, связанных с ангиогенезом кистозного фиброза, таких как диабетическая ретинопатия, гемангиомы и эндометриоз; или для защиты нормальных клеток от токсикоза, вызванного хемотерапией; или заболеваний, главной чертой которых является неспособность к апоптозу; или для защиты от последствий гипоксии-ишемии из-за повышения уровня Hsp70 в сердце и мозгу; энцефалопатии/CJD, болезней Хантингтона и Альцгеймера.
3. Применение по п.1 для лечения рака.
4. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором в соединении (I) m равен 1, а каждый из р, r и s равен 0, a Q представляет собой водород.
5. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором R2 в соединении (I) представляет собой необязательно замещенный фенил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2-, 3- или 4-пиридинил, морфолинил или пиперидинил.
6. Применение по п.5, при котором в соединении (I) R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, которые выирают из метила, этила, н- или изопропила, винила, аллила, метоксила, этоксила, н-пропилоксила, бензилоксила, аллилоксила, цианметоксихлора, брома, циано, формила, метил-, этил- или н-пропилкарбонилоксила, метил- или этиламинокарбонила, и заместители формулы -O(CH2)nZ1 , в которой n равен 1, 2 или 3 и Z1 представляет собой первичную, вторичную, третичную или циклическую аминогруппу или C1-С6 алкоксил; или формулы -(Alk3)mZ1, в которой Alk3 представляет собой двухвалентную нормальную или разветвленную цепь (С1-С3) алкилен, m равен 0 или 1 и Z1 является первичной, вторичной, третичной или циклической аминогруппой или C1-С6 алкоксилом.
7. Применение по п.6, при котором необязательные заместители находятся в положениях 2-, и/или 4-, и/или 5 фенильного кольца.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором в соединении (I) m равен 1, а р, r и s равны 0 и Q представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором в соединении (I) Ar1 представляет собой фенил или пиридильное кольцо.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором в соединении (I) R3 является водородом.
11. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором в соединении (I) R4 представляет собой карбоксамидную группу формулы -CONRB(Alk)nRA или сульфонамидную группу формулы -SO2NRB(Alk)nRA, в которой
Alk является необязательно замещенным двухвалентным алкиленовым, алкениленовым или алкиниленовым радикалом,
n равен 0 или 1,
RB представляет собой водород или C1-С6 алкильную или С2-С6 алкенильную группу,
RA представляет собой гидроксил или необязательно замещенный карбоциклил или гетероциклил,
или RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и которое может необязательно быть замещено при одном или более атомах С или N кольца.
12. Применение по п.11, при котором
Alk представляет собой необязательно замещенный -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН=СН- или
-СН2СССН2-,
RB представляет собой водород или метил, этил, н- или изопропил или аллил,
RA представляет собой гидроксил или необязательно замещенный фенил, 3,4 метилендиоксифенил, пиридил, фурил, тиенил, N-пиперазинил или N-морфолил,
или RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и которое может необязательно быть замещено при одном или более атомах С или N кольца.
13. Применение по любому из пп.1-10, при котором в соединении (I) R4 представляет сложноэфирную группу формулы -COORC, в которой RC представляет собой C1-С6алкил или C2-С6алкенил, или необязательно замещенный арил или гетероарил, или необязательно замещенный арил(C1-С6алкил)- или гетероарил(C1-С6 алкил)-, или необязательно замещенный циклоалкил.
14. Применение по любому из пп.1-10, при котором в соединении (I) R4 представляет сложноэфирную группу формулы -COORC, в которой RC представляет собой необязательно замещенный метил, этил н- или изопропил, аллил, фенил, пиридил, тиазолил, бензил, пиридилметил, циклопентил или циклогексил.
15. Применение по любому из пп.1-3, при котором соединение (I) отвечает формуле (II)
в которой А является вторичной аминогруппой;
R10 представляет собой Н, Cl, Br или СН3;
R11 представляет собой водород, Cl, Br, CN, метил, этил, н- или изопропил, винил или аллил;
R12 представляет собой (i) радикал формулы -O(CH2)nZ1, в которой n равен 1, 2 или 3 и Z1 является первичной, вторичной, третичной или циклической аминогруппой или C1-С6алкоксигруппой; или (ii) радикал формулы -(Alk3)mZ1, в которой Alk3 представляет собой двухвалентную нормальную или разветвленную цепь (C1-С3)алкилена, m равен 0 или 1 и Z1 представляет собой первичную, вторичную, третичную или циклическую аминогруппу или C1-С6алкоксигруппу.
16. Применение по п.15, при котором в соединении (II) А является вторичной C1-С6алкиламиногруппой.
17. Применение или способ по п.15 или 16, при которых в соединении (II) R12 является (i) радикалом формулы -O(CH2)nZ1, в которой n равен 1, 2 или 3 и Z1 представляет собой ди(C1-С3алкил)амино или C1-C3алкоксигруппу.
18. Соединение формулы (I) или его соль, N-оксид, гидрат или сольват
в которой
R2 представляет собой группу формулы (IA)
-(Ar1)m(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)S-Q (IA)
в которой
Ar1 является необязательно замещенным арильным или гетероарильным радикалом,
Alk1 и Alk2 являются необязательно замещенными двухвалентными C1-С3алкиленовым или С2-С3алкениленовым радикалами,
m, р, r и s независимо равны 0 или 1,
Z представляет собой -O-, -S-, -(С=O)-, -(C=S)-, -SO2-, С(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -SO2NRA-,
-NRAC(=O)-, -NRASO2- или -NRA-, причем RA представляет собой водород или C1-С6 алкил, и
Q представляет собой водород или необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический радикал;
R3 представляет собой водород или галоген; и
R4 представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, карбоксамид или сульфонамид,
при условии, что (i) когда R4 является -COOCH3 и R3 представляет собой водород, тогда R2 не является группой -NH2, этиламино, диэтиламино, фениламино или -N(Ph) (C2H5) , где Ph означает фенил, и (ii) когда R4 представляет собой -CONH2 и R3 представляет собой водород, тогда R2 не является группой -NH2;
и в котором термин «замещенный» означает замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из (C1-С6) алкила, (C1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-С6)алкила, меркапто, меркапто(C1-С6)алкила, (C1-С6)алкитио, галогена, трифторметила, трифторметокси, нитро, нитрил(-CN), оксо, фенила,
-СООН, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA,
-NRBSO2ORA, -NHCONH2, NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB или -NRACONRARB, в которых RA и RB независимо представляют собой (C1-С6)алкильную группу;
и в котором термин «карбоциклический» означает циклический радикал, кольцевыми атомами которого является углерод;
и в котором термин «гетероциклический» означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из S, N и О, или группу, состоящую из моноциклических неароматических радикалов, содержащих один или более таких гетероатомов, которые ковалентно связаны с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом;
и в котором термин «арил» означает моно-, би- или трициклический ароматический радикал;
и в котором термин «гетероарил» означает моно-, би- или трициклический ароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из S, N и О.
19. Соединение по п.18, в котором R3 представляет собой водород.
20. Соединение по п.18 или 19, в котором m равен 1, каждый из р, r и s равен 0 и Q представляет собой водород.
21. Соединение по п.20, в котором R2 представляет собой необязательно замещенный фенил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2-, 3- или 4-пиридинил, морфолинил или пиперидинил.
22. Соединение по п.20, в котором R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный метилом, этилом, н- или изопропилом, винилом, аллилом, метоксилом, этоксилом, н-пропилоксилом, бензилоксилом, аллилоксилом, цианометоксихлором, бромом, циано, формилом, метил-, этил- или н-пропилкарбонилоксилом, метил- или этиламинокарбонилом.
23. Соединение по п.22, в котором необязательные заместители находятся в положениях 2-, и/или 4-, и/или 5 фенильного кольца.
24. Соединение по п.18 или 19, в котором m равен 1 и р, r и s равны 0, a Q представляет собой необязательно замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.
25. Соединение по п.18 или 19, в котором m равен 1 и по меньшей мере один показатель из р, r и s равен 1.
26. Соединение по любому из пп.18-19, в котором Ar1 представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо.
27. Соединение по п.18 или 19, в котором m равен 0.
28. Соединение по п.25 или 26, в котором Alk1, когда присутствует, необязательно замещен группами
-СН2, СН2СН2- или -СН=СН-; Alk2, когда присутствует, необязательно замещен группами -СН2, СН2СН2- или -СН=СН-; Z, когда присутствует, представляет собой -О- или -NH-; и Q представляет собой водород.
29. Соединение по п.28, в котором присутствуют Z и Alk2 и Alk2 замещен ди(C1-С3алкил)амино или C1-С3алкоксигруппами.
30. Соединение по любому из пп.18-29, в котором R4 представляет собой карбоксамидную группу формулы -CONRB(Alk)nRA или сульфонамидную группу формулы -SO2NRB (Alk)nRA, в которых Alk представляет собой необязательно замещенный двухвалентный алкиленовый, алкениленовый или алкиниленовый радикал,
n равен 0 или 1,
RB представляет собой водород или C1-С6алкильную или C2-С6алкенильную группу,
RA представляет собой гидроксильную или необязательно замещенную карбоциклическую группу, например фенил, замещенный гидроксилом и/или хлором, или 3,4-метилендиоксифенил; или гетероциклил, например пиридил, фурил, тиенил, N-пиперазинил или N-морфолинил, в которых любое гетероциклическое кольцо может быть замещенным,
или RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и которое может необязательно быть замещено при одном или более атомах С или N кольца.
31. Соединение по п.30, в котором Alk необязательно замещен группами -СН2-, -CH2CH2-, -СН2СН2СН2-,
-СН2СН=СН- или -СН2СССН2-,
RB представляет собой водород или метил, этил н- или изопропил или аллил,
RA представляет собой гидроксил или необязательно замещенный фенил, 3,4-метилендиоксифенил, пиридил, фурил, тиенил, N-пиперазинил или N-морфолинил,
или RA и RB вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и которое может необязательно быть замещено при одном или более атомах С или N кольца.
32. Соединение по п.30 или 31, в котором R4 представляет собой карбоксамидную группу.
33. Соединение по любому из пп.18-29, в котором R4 представляет собой карбоксильную группу формулы -COORC, в которой RC представляет собой C1-С6алкил или C2-С6алкенил, или необязательно замещенный арил или гетероарил, или необязательно замещенный арил(C1-С6алкил)- или гетероарил (C1-С6 алкил)-, или необязательно замещенный циклоалкил.
34. Соединение по любому из пп.18-29, в котором R4 представляет собой карбоксильную группу формулы -COORC, в которой RC представляет собой необязательно замещенный метил, этил, н- или изопропил, аллил, фенил, пиридил, тиазолил, бензил, пиридилметил, циклопентил или циклогексил.
35. Соединение по п.18, имеющее формулу (II)
в которой
А является вторичной аминогруппой,
R10 представляет собой Н, Cl, Br или СН3;
R11 представляет собой водород, Cl, Br, CN, метил, этил, н- или изопропил, винил или аллил;
R12 представляет собой (i) радикал формулы -O(CH2)nZ1, в которой n равен 1, 2 или 3 и Z1 является первичной, вторичной, третичной или циклической аминогруппой или C1-С6 алкоксигруппой; или (ii) радикал формулы -(Alk3)mZ1, в которой Alk3 представляет собой двухвалентную прямую или разветвленную цепь (C1-С3)алкилена, m равен 0 или 1 и Z1 представляет собой первичную, вторичную, третичную или циклическую аминогруппу или C1-С6алкоксигруппу.
36. Соединение по п.35, в котором А является вторичной C1-С6алкиламиногруппой.
37. Соединение по п.35 или 36, в котором R12 представляет собой (i) радикал формулы -O(CH2)nZ1, в которой n равен 1, 2 или 3 и Z1 представляет собой ди(С1-С3алкил)амино или C1-C3алкоксигруппу.
38. Соединение по п.37, выбранное из группы, состоящей из
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-циклогексиламиноэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
циклопропиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-гидроксиэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(3-диметиламино-2-метилпропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(3-диметиламинопропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-диметиламиноэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-{2,4-дихлор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-{2,4-дихлор-5-[2-(2-метоксиэтиламино)этокси]фенил}тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-цианометоксифенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-(5-карбамоилметокси-2,4-дихлорфенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
изопропиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты,
этиламида 2-амино-4-[2,4-дихлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
39. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая соединение по любому из пп.18-38 вместе с одним или более фармацевтически или ветеринарно приемлемыми носителями и/или эксцкпиентами.
|
