(57) 1. Способ лечения рака, включающий введение субъекту эффективного количества неконкурентного антитела к ОХ40 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с антителом к TIGIT (Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM) или его антигенсвязывающим фрагментом,
где ОХ40 является членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, где антитело к ОХ40 специфически связывается с ОХ40 человека и содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR (определяющую комплементарность область тяжелой цепи) 1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 24 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR (определяющую комплементарность область легкой цепи) 1 с SEQ ID NO: 25, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 19 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8;
(ii) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 18 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR1 с SEQ ID NO: 6, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 19 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8;
(iii) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 13 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR1 с SEQ ID NO: 6, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 7 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8; или
(iv) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 4 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR1 с SEQ ID NO: 6, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 7 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8, и
где антитело к TIGIT или его антигенсвязывающий фрагмент содержит антигенсвязывающий домен антитела, который специфически связывает TIGIT человека, и содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую HCDR1 с SEQ ID NO: 32, HCDR2 с SEQ ID NO: 33 и HCDR3 с SEQ ID NO: 34; и вариабельную область легкой цепи, содержащую LCDR1 с SEQ ID NO: 35, LCDR2 с SEQ ID NO: 36 и LCDR3 с SEQ ID NO: 37.
2. Способ по п.1, в котором антитело к ОХ40 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 28;
(ii) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 22;
(iii) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 14, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 16; или
(iv) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 11.
3. Способ по п.1, в котором антитело к TIGIT содержит антигенсвязывающий домен антитела, который специфически связывает TIGIT человека, и содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41.
4. Способ по п.1, в котором антитело к ОХ40 или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')₂.
5. Способ по п.1, в котором антитело к TIGIT или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')₂.
6. Способ по п.1, в котором рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак головы и шеи, рак желудка, рак почки, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, рак кожи, мезотелиому, лимфому, лейкоз, миелому или саркому.
7. Способ по п.6, в котором рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором лечение приводит к устойчивому противораковому ответу у субъекта после прекращения лечения.
9. Способ повышения, усиления или стимулирования иммунного ответа или функции, который включает введение субъекту эффективного количества неконкурентного антитела к ОХ40 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с антителом к TIGIT или его антигенсвязывающим фрагментом,
где антитело к ОХ40 или его антигенсвязывающий фрагмент специфически связывается с ОХ40 человека и содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR (определяющую комплементарность область тяжелой цепи) 1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 24 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR (определяющую комплементарность область легкой цепи) 1 с SEQ ID NO: 25, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 19 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8;
(ii) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 18 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR1 с SEQ ID NO: 6, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 19 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8;
(iii) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 13 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR1 с SEQ ID NO: 6, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 7 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8; или
(iv) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит (a) HCDR1 с SEQ ID NO: 3, (b) HCDR2 с SEQ ID NO: 4 и (с) HCDR3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, которая содержит (d) LCDR1 с SEQ ID NO: 6, (е) LCDR2 с SEQ ID NO: 7 и (f) LCDR3 с SEQ ID NO: 8; и
антитело к TIGIT или его антигенсвязывающий фрагмент содержит антигенсвязывающий домен антитела, который специфически связывает TIGIT человека, и содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую HCDR1 с SEQ ID NO: 32, HCDR2 с SEQ ID NO: 33 и HCDR3 с SEQ ID NO: 34, и вариабельную область легкой цепи, содержащую LCDR1 с SEQ ID NO: 35, LCDR2 с SEQ ID NO: 36 и LCDR3 с SEQ ID NO: 37.
10. Способ по п.9, в котором антитело к ОХ40 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 28;
(ii) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 20, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 22;
(iii) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 14, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 16; или
(iv) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит SEQ ID NO: 11.
11. Способ по п.9, в котором антитело к TIGIT или его антигенсвязывающий фрагмент содержит антигенсвязывающий домен антитела, который специфически связывает TIGIT человека, и содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41.
12. Способ по п.9, в котором антитело к ОХ40 или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')₂.
13. Способ по п.9, в котором антитело к TIGIT или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')₂.
14. Способ по п.9, в котором стимулирование иммунного ответа связано с Т-клетками или NK-клетками (естественные киллерные клетки).
15. Способ по п.14, в котором стимулирование иммунного ответа характеризуется повышенной чувствительностью к антигенной стимуляции.
16. Способ по п.14, в котором Т-клетки или NK-клетки обладают повышенной секрецией цитокина, пролиферацией или цитолитической активностью.
17. Способ по любому из пп.14-16, в котором Т-клетки представляют собой CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетки.
18. Способ по любому из пп.9-17, в котором введение приводит к устойчивому иммунному ответу у субъекта после прекращения лечения.

---