(57) 1. Способ получения фармацевтического аддукта на основе угольной кислоты (KA), содержащего угольную кислоту и по меньшей мере один амин (AM),
включающий стадии:
а) обеспечение водного раствора (А), содержащего CO₂;
c) растворение по меньшей мере одного амина (AM) в растворе (А) с получением раствора (В);
d) замораживание полученного после завершения стадии с) раствора;
e) хранение замороженного на стадии d) раствора при температуре от -100 до 0°С в течение 1,5-4 дней;
при этом содержание СО₂ в растворе, который подвергается стадии d), составляет по меньшей мере 6 г/л,
и также может использоваться амин (AM) в форме гидрохлоридной соли;
при этом по меньшей мере один амин (AM) выбран из группы, состоящей из 2-(N,N-диэтиламино)этилового сложного эфира 4-аминобензойной кислоты (прокаина), этилового сложного эфира 4-аминобензойной кислоты (бензокаина), 2-(диэтиламино)этил-4-амино-2-хлорбензоата (хлорпрокаина), 2-(диэтиламино)этилового сложного эфира 4-амино-3-бутоксибензойной кислоты (оксибупрокаина), (2-(диметиламино)этил)-4-(бутиламино)бензоата (тетракаина), N-[3-(4-феноксиметилфенил)про­пил]морфолина (фомокаина), 2-диэтиламино-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида (лидокаина), (RS)-N-(2,6-диметилфенил)-1-метилпиперидин-2-карбоксамида (мепивакаина), (RS)-N-(2-метилфенил)-2-(пропиламино)пропанамида (прилокаина), метилового сложного эфира (RS)-4-метил-3-[2-(пропиламино)пропанамидо]тиофен-2-карбоновой кислоты (артикаина), (±)-1-бутил-N-(2,6-диметил­фенил)-2-пиперидинкарбоксамида (бупивакаина), (S)-1-пропил-2',6'-диметил-2-пиперидилкарбокси­анилида (ропивакаина), 2-(этилпропиламино)-2',6'-бутироксилидида (этидокаина), 1-(4-бутоксифенил)-3-пиперидин-1-ил-пропан-1-она (диклонина), предпочтительно 2-(N,N-диэтиламино)этилового сложного эфира 4-аминобензойной кислоты (прокаина) и 2-диэтиламино-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида (лидокаина), (2-(диметиламино)этил)-4-(бутиламино)бензоата (тетракаина) и/или солей указанных соединений;
f) высушивание подвергнутого хранению на стадии е) раствора с помощью лиофилизации с получением высушенного аддукта на основе угольной кислоты (KA).
2. Способ по п.1, где фармацевтический аддукт на основе угольной кислоты (KA) дополнительно содержит соль (S), где соль (S) представляет собой хлорид натрия.
3. Способ по п.1, где содержание СО₂ в растворе, который подвергается стадии d), составляет по меньшей мере
i) 10 г/л;
ii) 12 г/л;
iii) 14 г/л или
iv) 15 г/л.
4. Способ по любому из пп.1-3, где способ включает дополнительную стадию b) растворения основания (ВА) в растворе (А) с получением раствора (А1), где основание (ВА) представляет собой гидрокарбонат натрия, и где на стадии с) по меньшей мере один амин (AM) растворяют в растворе (А1) вместо раствора (А).
5. Способ по любому из пп.1-4, где
I) стадия а) включает по меньшей мере одну из следующих подстадий a1), a2) и а3):
a1) охлаждение растворителя, который представляет собой воду, до 3-8°С;
а2) введение СО₂ в растворитель, который представляет собой воду;
а3) хранение раствора (А) при температуре от 1 до 10°С в течение по меньшей мере 30 мин;
III) стадия с) включает по меньшей мере одну из следующих подстадий c1), с2), с3), с4) и с5):
c1) растворение по меньшей мере одного амина (AM) в растворе (А) или (А1) с получением раствора (В);
с2) добавление раствора (А) в раствор (В) с получением раствора (В1);
с3) насыщение раствора (В) или (B1) CO₂;
с4) хранение раствора (В) или (В1) при температуре от 1 до 10°С в течение по меньшей мере 1 ч;
с5) насыщение раствора (В) или (B1) CO₂ до достижения концентрации по меньшей мере 6 г/л;
IV) на стадии d) применяется одно или более из следующих условий i), ii), iii), iv):
i) раствор (В) или (В1) замораживается при температуре -100°С;
ii) раствор (В) или (В1) замораживается в течение от 0,3 до 60 мин;
iii) сосуд, в котором во время процесса замораживания находится раствор (В) или (В1), вращается в охлаждающей среде со скоростью от 10 до 1000 об/мин;
iv) раствор (В) или (В1) замораживается со скоростью охлаждения от 10 до 100°С/мин;
V) на стадии е) применяется одно или более из следующих условий i) и ii):
i) замороженный раствор (В) или (В1) хранится в течение от 1,5 до 4 дней,
ii) замороженный раствор (В) или (В1) хранится при температуре от -50 до 0°С.
6. Способ по п.5, где
i) на стадии a1) растворитель, который представляет собой воду, охлаждают до 5°С;
ii) на стадии а2) СО₂ вводят в растворитель, который представляет собой воду, до достижения концентрации насыщения от 3 до 10 г/л;
iii) на стадии а2) СО₂ вводят в растворитель, который представляет собой воду, до достижения концентрации насыщения от 4,5 до 7,5 г/л;
iv) на стадии а2) показатель рН раствора после насыщения СО₂ составляет от £3,0 до 6,0 или от £4,3 до 4,8;
v) на стадии а3) раствор (А) хранят при температуре от 1 до 10°С в течение по меньшей мере 50 мин;
vi) на стадии а3) раствор (А) хранят при температуре от 1 до 10°С в течение по меньшей мере 60 мин;
vii) на стадии а3) раствор (А) хранят при температуре от 1 до 10°С до не более 5 дней (120 ч);
viii) на стадии а3) хранение осуществляют при температуре от 3 до 8°С в течение по меньшей мере 30 мин;
ix) на стадии а3) хранение осуществляют при температуре от 3 до 8°С до не более 5 дней (120 ч);
х) на стадии с4) раствор (В) или (В1) хранят при температуре от 1 до 10°С в течение от 24 до 72 ч;
xi) на стадии с5) раствор (В) или (В1) насыщают СО₂ до достижения концентрации по меньшей мере 10 г/л;
xii) на стадии с5) раствор (В) или (В1) насыщают СО₂ до достижения концентрации по меньшей мере 12 г/л;
xiii) на стадии с5) раствор (В) или (В1) насыщают СО₂ до достижения концентрации по меньшей мере 14 г/л;
xiv) на стадии с5) раствор (В) или (В1) насыщают СО₂ до достижения концентрации по меньшей мере 15 г/л;
xv) замороженный раствор (В) или (В1) хранится в течение от 2,5 до 4 дней.
7. Способ по п.6, где в части III) применяется одно или более из следующих условий i), ii), iii) и iv):
i) концентрация амина (AM) в растворе (В) или при осуществлении подстадии с2) в растворе (В1) составляет от 0,01 до 0,25 г/мл;
ii) показатель рН раствора (В) или (В1) после проведения стадии с5) составляет £7,0;
iii) отношение амина (AM) к основанию (ВА) при проведении стадии b) в растворе (В) составляет от 2:1 до 5:1;
iv) молярное отношение амина (AM) к основным эквивалентам основания (ВА) при проведении стадии b) в растворе (В) составляет от 0,8:1 до 1,5:1.
8. Способ по п.7, где
i) отношение амина (AM) к основанию (ВА) при проведении стадии b) в растворе (В) составляет от 3:1 до 4:1 [г/г];
ii) отношение амина (AM) к основанию (ВА) при проведении стадии b) в растворе (В) составляет от 3,23:1 до 3,26:1 [г/г];
iii) молярное отношение амина (AM) к основным эквивалентам основания (ВА) при проведении стадии b) в растворе (В) составляет 1,2:1;
iv) молярное отношение амина (AM) к основным эквивалентам основания (ВА) при проведении стадии b) в растворе (В) составляет 1:1.
9. Способ по п.5, где на стадии f) применяется одно или более из следующих условий i), ii), iv), v), vi) и vii):
i) вода из раствора (В) или (В1) удаляется до получения остаточного содержания <0,8 вес.%, предпочтительно <0,1 вес.% в пересчете на общий вес высушенного продукта (С);
ii) несвязанный в аддукте на основе угольной кислоты (KA) СО₂ из раствора (В) или (В1) удаляется до получения остаточного содержания <0,8 вес.% в пересчете на общий вес высушенного продукта (С);
iv) во время высушивания давление составляет от 0,01 до 30 мбар и поддерживается во время всего процесса высушивания;
v) давления во время высушивания согласно iv) достигают с начала вакуумирования в течение 10 ч;
vi) температура во время всего процесса высушивания на стадии f) составляет от 0 до 20°С;
vii) общее время высушивания составляет от 10 до 60 ч.
10. Фармацевтический аддукт на основе угольной кислоты (KA), полученный с помощью способа по любому из пп.1-9.
11. Аддукт на основе угольной кислоты (KA), содержащий по меньшей мере один амин (AM) и угольную кислоту, получаемый с помощью способа по любому из пп.1-9, где применяется одно или более из условий i) и ii):
i) аддукт на основе угольной кислоты (KA)
содержит прокаин, угольную кислоту или их гидрохлорид, и при этом температура разложения составляет от 65 до 95°С, или
содержит лидокаин, угольную кислоту или их гидрохлорид, и при этом температура разложения составляет от 20 до 45°С;
ii) аддукт на основе угольной кислоты (KA) остается стабильным при хранении при температуре от 2 до 10°С.
12. Аддукт на основе угольной кислоты (KA) по п.11, дополнительно содержащий по меньшей мере одну соль (S).
13. Фармацевтический препарат (PZ), содержащий аддукт на основе угольной кислоты (KA) по п.10.
14. Фармацевтический препарат (PZ) по п.13, где фармацевтический препарат (PZ) предназначен для перорального применения.
15. Фармацевтический препарат (PZ) по п.14, где применяется одно или более из условий i), ii), iii), iv) и v), и фармацевтический препарат (PZ)
i) имеет форму капсул, или форму твердых желатиновых или целлюлозных капсул, или форму твердых желатиновых капсул;
ii) имеет форму таблеток;
iii) содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество (Н) или по меньшей мере одно вспомогательное вещество (Н), выбранное из крахмала, в частности кукурузного крахмала, рисового крахмала, декстрана, сложного эфира целлюлозы и SiO₂;
iv) содержит по меньшей мере одно основание (ВА1), идентичное основанию (ВА) или отличное от него; или основание (ВА1) выбрано из NaHCO₃ или KHCO₃;
v) содержит
a) от 1 до 99 вес.% аддукта на основе угольной кислоты (KA),
b) от 0 до 60 вес.% основания (ВА1) и
c) от 1 до 90 вес.% вспомогательного вещества (Н)
в пересчете на общий вес фармацевтического препарата.
16. Способ получения фармацевтического препарата (PZ) по п.14 или 15, включающий стадии:
a) i) обеспечение смеси, содержащей аддукт на основе угольной кислоты (KA); или
ii) обеспечение смеси, содержащей аддукт на основе угольной кислоты (KA) и по меньшей мере одно основание (ВА1); или
iii) обеспечение смеси, содержащей аддукт на основе угольной кислоты (KA) и по меньшей мере одно вспомогательное вещество (Н); или
iv) обеспечение смеси, содержащей аддукт на основе угольной кислоты (KA) и по меньшей мере одно основание (ВА1) и по меньшей мере одно вспомогательное вещество (Н);
b) измельчение смеси в порошок,
с) обработка порошка с получением лекарственной формы для перорального применения.
17. Способ по п.16, где применяется одно или более из следующих условий i), ii), iii), iv), v), vi) и vii):
i) по меньшей мере одно вспомогательное вещество (Н) выбрано из крахмала, кукурузного крахмала, рисового крахмала, декстрана, сложного эфира целлюлозы и SiO₂;
ii) основание (ВА1) выбрано из NaHCO₃ или KHCO₃;
iii) лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку;
iv) лекарственная форма для перорального применения представляет собой капсулу, или твердую желатиновую или целлюлозную капсулу, или твердую желатиновую капсулу;
v) используют от 1 до 99 вес.% аддукта на основе угольной кислоты (KA) в пересчете на общий вес фармацевтического препарата (PZ);
vi) используют от 0 до 60 вес.% основания (ВА1) в пересчете на общий вес фармацевтического препарата (PZ);
vii) используют от 1 до 90 вес.% вспомогательного вещества (Н) в пересчете на общий вес фармацевтического препарата (PZ).
18. Фармацевтический препарат (PZ) по п.13, где
I) фармацевтический препарат (PZ) представляет собой полутвердый препарат и предназначен для накожного применения, или
II) фармацевтический препарат (PZ) представляет собой полутвердый препарат и предназначен для накожного применения, и в отношении фармацевтического препарата (PZ) применяется одно или более из условий i), ii), iii):
i) фармацевтический препарат (PZ) находится в форме мази, в виде крема, в виде геля, в виде пасты, пасты для обертывания или пластыря, содержащего активные вещества;
ii) содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество (H1), выбранное из парафина, в частности парафина с высокой вязкостью и невысокой вязкостью, шерстяного воска, спирта шерстяного воска, гидрофобного базового геля, растительного масла, жиров животного происхождения, синтетического глицерида, жидкого полиалкилсилоксана, воска, вазелина, крахмала, в частности кукурузного крахмала или вазелина;
iii) содержит
a) от 0,1 до 40 вес.% аддукта на основе угольной кислоты (KA) и
b) от 60 до 99,9 вес.% вспомогательного вещества (H1) в пересчете на общее количество фармацевтического препарата (PZ).
19. Способ получения фармацевтического препарата (PZ) по п.18, включающий стадии:
a) измельчение аддукта на основе угольной кислоты (KA) в порошок,
b) перемешивание аддукта на основе угольной кислоты (KA) в виде порошка из стадии а) по меньшей мере с одним вспомогательным веществом (H1).
20. Способ по п.19, где применяется одно или более из следующих условий i), ii), iii), iv) и v):
i) по меньшей мере одно вспомогательное вещество (H1) выбрано из парафина, в частности парафина с высокой вязкостью и невысокой вязкостью, шерстяного воска, спирта шерстяного воска, гидрофобного базового геля, растительного масла, жиров животного происхождения, синтетического глицерида, жидкого полиалкилсилоксана, воска, вазелина, крахмала, или кукурузного крахмала, или вазелина;
ii) температура на стадии а) и b) составляет менее 60°С;
iii) при применении диспергатора и/или устройства для получения мазей применяют скорость вращения <2000 об/мин;
iv) используют от 0,1 до 40 вес.% аддукта на основе угольной кислоты (KA) в пересчете на общее количество фармацевтического препарата;
v) используют от 60 до 99,9 вес.% вспомогательного вещества (H1) в пересчете на общее количество фармацевтического препарата (PZ).
21. Фармацевтический препарат (PZ) по п.13, где фармацевтический препарат (PZ)
А) предназначен для парентерального, назального или ингаляционного применения, или
В) фармацевтический препарат (PZ) предназначен для парентерального, назального или ингаляционного применения, и в отношении фармацевтического препарата (PZ) применяется одно или более из условий I) и II):
I) фармацевтический препарат (PZ) содержит вспомогательное вещество (Н2), предпочтительно выбранное из галогенида щелочного металла или галогенида щелочно-земельного металла, или из NaCl и MgCl₂, или из NaCl;
II) фармацевтический препарат (PZ) содержит
a) от 0,05 до 100 мг/мл аддукта на основе угольной кислоты (KA) и
b) от 0 до 20 мг/мл вспомогательного вещества (Н2),
в каждом случае в пересчете на общий объем фармацевтического препарата (PZ).
22. Способ получения фармацевтического препарата по п.21, включающий стадии:
a) обеспечение раствора (А2), где (А2) представляет собой водный раствор, содержащий CO₂;
b) растворение аддукта на основе угольной кислоты (KA) в растворе (А2).
23. Способ по п.22, где применяется одно или более из следующих условий iii), iv), v), vi), vii), viii) и ix):
iii) в растворитель, представляющий собой воду, вводят СО₂ с получением раствора (А2) при температуре от 0 до 8°С;
iv) CO₂ вводят в растворитель в растворе (А2) до достижения концентрации по меньшей мере 3 г/л;
v) способ включает дополнительную стадию с) растворения по меньшей мере одного вспомогательного вещества (Н2) в растворе (А2);
vi) при проведении стадии с) по меньшей мере одно вспомогательное вещество (Н2) выбрано из галогенида щелочного металла или галогенида щелочно-земельного металла, или из NaCl и MgCl₂, или из NaCl;
vii) при проведении стадии с) в растворе (А2) растворяют от 0 до 20 мг/мл вспомогательного вещества (Н2) в пересчете на общий объем фармацевтического препарата на стадии с);
viii) температура раствора (А2) на стадии b), или стадии с), или на стадии b) и стадии с) составляет от 0 до 8°С;
ix) на стадии b) в растворе (А2) растворяют от 0,05 до 100 мг/мл аддукта на основе угольной кислоты (KA).
24. Применение аддукта на основе угольной кислоты (KA) по пп.10 и 11 для обеспечения анестезии, обеспечения аналгезии, сопроводительного лечения рака, подавления воспалительного процесса, способствования заживлению ран, в частности, при ожогах, открытых ранах и рубцах, лечения нейрогенного воспаления, такого как рассеянный склероз, MMN (мультифокальная двигательная невропатия), лечения синусита, лечения астмы, лечения ревматоидного артрита, лечения болезни Альцгеймера, лечения деменции, поддержки периода восстановления и поддержки замедления старения, лечения синдрома выгорания, лечения артроза, лечения полиартрита, лечения болевого синдрома и боли в целом, до и послеоперационного лечения (также при переломах костей), профилактической и реабилитационной медицины, лечения герпетической невралгии, сопроводительного лечения герпетической невралгии, лечения заболеваний органов брюшной полости, таких как печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, кишечник, лечения заболеваний пищеварительной системы (язвенный колит, болезнь Крона), лечения болезни Бехтерева, лечения хронических болей опорно-двигательного аппарата, лечения диабета (повышенного уровня сахара в крови), снижения отеков, сопутствующего приема в случае применения опиоидов или других болеутоляющих средств.
25. Применение фармацевтического препарата по любому из пп.13, 14, 15, 18 и 21 для обеспечения анестезии, обеспечения аналгезии, сопроводительного лечения рака, подавления воспалительного процесса, способствования заживлению ран, в частности, при ожогах, открытых ранах и рубцах, лечения нейрогенного воспаления, такого как рассеянный склероз, MMN (мультифокальная двигательная невропатия), лечения синусита, лечения астмы, лечения ревматоидного артрита, лечения болезни Альцгеймера, лечения деменции, поддержки периода восстановления и поддержки замедления старения, лечения синдрома выгорания, лечения артроза, лечения полиартрита, лечения болевого синдрома и боли в целом, до и послеоперационного лечения (также при переломах костей), профилактической и реабилитационной медицины, лечения герпетической невралгии, сопроводительного лечения герпетической невралгии, лечения заболеваний органов брюшной полости, таких как печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, кишечник, лечения заболеваний пищеварительной системы (язвенный колит, болезнь Крона), лечения болезни Бехтерева, лечения хронических болей опорно-двигательного аппарата, лечения диабета (повышенного уровня сахара в крови), снижения отеков, сопутствующего приема в случае применения опиоидов или других болеутоляющих средств.
26. Набор для получения фармацевтического препарата по п.21, содержащий:
a) аддукт на основе угольной кислоты (KA) по любому из пп.10 и 11,
b) раствор (А2), содержащий воду в качестве растворителя и СО₂, в концентрации по меньшей мере 3 г/л, и
c) вспомогательное вещество (Н2), выбранное из галогенида щелочного металла или галогенида щелочно-земельного металла.
27. Набор по п.26, где вспомогательное вещество (Н2) выбрано из NaCl и MgCl₂.

---