(57) 1. Диспергируемая в полости рта твердая фармацевтическая единица дозирования, имеющая массу в диапазоне от 30 до 1000 мг, где указанная единица дозирования состоит из
эстетрольных частиц в количестве от 0,1 до 25 мас.%, содержащих эстетрольный компонент в количестве по меньшей мере 90 мас.%, выбранный из эстетрола, сложных эфиров эстетрола и их комбинаций; и
одного или нескольких фармацевтически приемлемых ингредиентов в количестве от 75 до 99,9 мас.%;
при этом твердая единица дозирования содержит по меньшей мере 100 мкг эстетрольного компонента.
2. Единица дозирования согласно п.1, при этом масса единицы дозирования составляет от 40 до 500 мг.
3. Единица дозирования согласно п.1 или 2, при этом единица дозирования содержит эстетрольный компонент в количестве от 0,5 до 25 мас.%.
4. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит эстетрольный компонент в количестве от 0,3 до 100 мг.
5. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, в которой эстетрольным компонентом является эстетрол.
6. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, в которой эстетрольные частицы имеют объемный медианный диаметр от 3 до 35 мкм.
7. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит от 50 до 99,9 мас.% водорастворимого углевода, выбранного из мальтозы, фруктозы, сахарозы, лактозы, глюкозы, галактозы, трегалозы, ксилита, сорбита, эритрита, мальтита, маннита, изомальта и их комбинаций.
8. Единица дозирования по п.7, при этом единица дозирования содержит маннит в количестве по меньшей мере 20 мас.%.
9. Единица дозирования согласно любому из предшествующих пунктов, при этом единица дозирования содержит от 0,1 до 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов, сшитого поливинилпирролидона, сшитой кармеллозы и их комбинаций.
10. Применение твердой единицы дозирования по любому из предшествующих пунктов для терапевтического лечения или для гормональной заместительной терапии у женщин, при этом указанное применение включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования.
11. Применение по п.10, при этом указанное применение включает однократное ежедневное введение в течение по меньшей мере 1 недели.
12. Способ контрацепции у женщин, при этом указанный способ включает сублингвальное, буккальное или сублабиальное введение единицы дозирования согласно любому из пп.1-9.
13. Способ по п.12, где указанный способ включает однократное ежедневное введение в течение по меньшей мере 1 недели.
14. Способ получения твердой единицы дозирования согласно любому из пп.1-9, где указанный способ включает следующие этапы:
получение эстетрольных частиц, содержащих по меньшей мере 90 мас.% эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, эфиров эстетрола и их комбинаций и имеющего объемный медианный диаметр от 2 до 50 мкм;
смешивание эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами для получения гранулируемой смеси;
смешивание гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью для получения эстетрол-содержащих гранул, при этом указанная гранулирующая жидкость содержит по меньшей мере 60 мас.% жидкого растворителя;
удаление жидкого растворителя из эстетрол-содержащих гранул для получения сухих эстетрол-содержащих гранул и
формование сухих гранул в твердую единицу дозирования.
15. Способ по п.14, в котором последнему этапу предшествует дополнительный этап смешивания сухих гранул с одним или несколькими вспомогательными веществами для таблетирования, и последним этапом является формование смеси из сухих гранул и одного или нескольких вспомогательных веществ для таблетирования в твердую единицу дозирования.
16. Способ по п.14 или 15, в котором эстетрольные частицы имеют объемный медианный диаметр от 3 до 35 мкм.
17. Способ по любому из пп.14-16, в котором гранулируемая смесь содержит от 0,1 до 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, выбранного из модифицированных крахмалов, сшитого ПВП, сшитой кросскармеллозы и их комбинаций.
18. Способ согласно любому из пп.14-17, в котором гранулируемую смесь получают путем объединения эстетрольных частиц с одним или несколькими гранулирующими вспомогательными веществами в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 1:4 до 1:1000.
19. Способ согласно любому из пп.14-18, в котором эстетрол-содержащие гранулы получают путем смешивания гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в массовом соотношении, которое находится в диапазоне от 0,5:1 до 20:1.
20. Способ согласно любому из пп.14-19, в котором эстетрол-содержащие гранулы получают смешиванием гранулируемой смеси с гранулирующей жидкостью в грануляторе с высоким усилием сдвига, грануляторе с низким усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем.
21. Способ по любому из пп.14-20, в котором гранулирующая жидкость содержит по меньшей мере 60 мас.% полярного растворителя, выбранного из воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона и их комбинаций.
22. Способ по п.21, в котором гранулирующая жидкость содержит по меньшей мере 60 мас.% полярных растворителей, выбранных из воды, этанола и их комбинаций.
23. Способ по п.21 или 22, в котором полярный растворитель содержит по меньшей мере 80 мас.% воды.
24. Способ согласно любому из пп.14-23, в котором гранулирующая жидкость содержит от 0,5 до 40 мас.% связующего вещества, при этом указанное связующее вещество выбрано из производных целлюлозы, крахмала и производных крахмала, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, агара, желатина, гуаровой камеди, гуммиарабика, альгината, полиэтиленгликоля, глюкозы, сахарозы, сорбита и их комбинаций.
25. Способ по п.24, в котором связующее вещество выбрано из производных целлюлозы, предварительно желатинизированного крахмала, поливинилпирролидона и их комбинаций.
26. Способ по п.24 или 25, в котором производные целлюлозы выбраны из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их комбинаций.
27. Способ согласно любому из пп.14-26, в котором сухие эстетрол-содержащие гранулы имеют объемный медианный диаметр в диапазоне от 100 до 4000 мкм.
28. Способ согласно любому из пп.14-27, в котором одно или несколько вспомогательных веществ для таблетирования включает лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон и их комбинации.
29. Способ согласно любому из пп.14-28, в котором твердую единицу дозирования формуют путем прямого прессования или компрессионного формования.

---