(57) 1. Соединение, представляющее собой тройной агонист глюкагона-GLP-1-GIP, которое имеет общую формулу (I)
R¹-Tyr-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Х13-Leu-X15-Х16-Х17-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-Y1-R² (I),
где R¹ представляет собой Н-, C_1-4алкил, ацетил, формил, бензоил, трифторацетил или pGlu;
Х2 представляет собой Aib, Gly, Ala, D-Ala, Ser, N-Me-Ser, Ас3с, Ас4с или Ас5с;
X10 представляет собой Tyr или Leu;
Х12 представляет собой Lys, Ile или Y;
Х13 представляет собой Ala, Tyr или Aib;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Glu, Lys или Y;
Х17 представляет собой Lys или Y;
Х19 представляет собой Gln или Ala;
Х20 представляет собой Lys, His, Arg или Y;
Х21 представляет собой Ala, Asp или Glu;
Х23 представляет собой Val или Ile;
Х24 представляет собой Asn, Glu или Y;
Х27 представляет собой Leu, Glu или Val;
Х28 представляет собой Ala, Ser, Arg или Y;
Х29 представляет собой Aib, Ala, Gln или Lys;
Y1 представляет собой Lys;
Gly;
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Lys-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Lys-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Lys-Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Lys-Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Gly-Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Gly-Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser или
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, или представляет собой связь между Х29 и R2;
Y представляет собой остаток Lys, Arg, Orn или Cys, в котором боковая цепь конъюгирована с липофильным заместителем; и
R² представляет собой -NH₂ или -ОН;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y присутствует в одном из положений Х12, Х16 или Х17.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что содержит только один остаток Y.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что содержит один или более следующих наборов остатков:
K12 и K12 и Y13; I12 и Y13; K12 и А13; I12 и А13 или Y12 и Y13;
D15 и S16; D15 и Е16; Е15 и K16; D15 и Y16; Е15 и S16 или Е15 и Y16;
А19, Н20 и D21; А19, K20 и D21; А19, R20 и D21; Q19, K20 и Е21; А19, K20 и Е21 или Q19, R20
и A21;
I23 и Е24; V23 и Е24 или V23 и N24;
L27, R28 и А29; L27, S28 и А29; L27, А28 и Q29; Е27, S28 и А29 или V27, А28 и Aib29;
Е15 и K17;
Е15 и Y17;
Е15, Y17 и Q19;
Q19 и E24;
Е16, Y17 и Q19 или
K16, Y17 и Q19 и необязательно дополнительно содержит
Aib2, Ser2 или Ас4с2 и/или
Tyr10 или
Leu10.
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что положения с 1 по 29 имеют последовательность


6. Соединение по п.1, которое не более чем в четырех положениях отличается от любой из последовательностей, приведенных в п.5.
7. Соединение по п.1, которое не более чем в четырех положениях отличается от одной из последовательностей

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что пептидный остов формулы (I) имеет последовательность



9. Соединение по п.1, в котором пептидный остов формулы (I) имеет последовательность, которая отличается не более чем в пяти положениях от любой из последовательностей, приведенных в п.8.
10. Соединение по п.9, которое отличается не более чем в пяти положениях от одной из последовательностей

11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что Y представляет собой остаток Lys, в котором боковая цепь конъюгирована с липофильным заместителем.
12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что указанный липофильный заместитель имеет формулу -Z¹ или -Z²-Z¹,
где -Z¹ представляет собой жирную цепь, содержащую на конце соединение -Х- с Y или с Z²;
где -Х- представляет собой связь, -CO-, -SO- или -SO₂-; и
необязательно Z¹ имеет полярную группу на конце цепи, дальнем от соединения -Х-;
указанная полярная группа содержит группу, представляющую собой карбоновую кислоту или биоизостер карбоновой кислоты, фосфоновую кислоту или сульфоновую кислоту; и
где -Z²-, если присутствует, представляет собой спейсер формулы

соединяющий Z¹ с Y;
где каждый Y независимо представляет собой -NH, -NR, -S или -О, где R представляет собой алкил, защитную группу или образует связь с другой частью спейсера Z²;
каждый X независимо представляет собой связь, CO-, SO- или SO₂-;
при условии, что Y представляет собой -S, X, с которым он связан, представляет собой связь;
каждый V независимо представляет собой двухвалентную органическую группу, связывающую Y и X; и
n равен 1-10.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что указанный липофильный заместитель имеет формулу -Z²-Z¹.
14. Соединение по п.11 или 13, отличающееся тем, что Z¹ представляет собой А-В-алкилен-СО-, где А представляет собой Н или -СООН и В представляет собой связь.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Z¹ представляет собой А-В-С_16-20алкилен-(СО)-.
16. Соединение по любому из пп.12-15, отличающееся тем, что Z¹ представляет собой
гексадеканоил;
17-карбоксигептадеканоил [HOOC-(CH₂)₁₆-(CO)-];
19-карбоксинонадеканоил [HOOC-(CH₂)₁₈-(CO)-];
октадеканоил [H₃C-(CH₂)₁₆-(CO)-] или
эйкозаноил [H₃C-(CH₂)₁₈-(CO)-].
17. Соединение по любому из пп.12-16, отличающееся тем, что Z² содержит остаток, выбранный из изо-Glu или Dapa.
18. Соединение по п.12, отличающееся тем, что -Z¹ или -Z²-Z¹ представляет собой:
(i) [17-карбоксигептадеканоил]-изо-Glu-Peg3-Peg3

(ii) [17-карбоксигептадеканоил]-изо-Glu

(iii) октадеканоил-изо-Glu-Peg3-Peg3

(iv) эйкозаноил-изо-Glu-Peg3-Peg3

(v) [19-карбоксинонадеканоил]-изо-Glu-Peg3-Peg3

(vi) октадеканоил-Dapa-Peg3-Peg3

или (vii) гексадеканоил-изо-Glu

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:
(а) положения с 1 по 29 имеют последовательность


(b) пептидный остов формулы (I) имеет последовательность



20. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения нарушения метаболизма, содержащая соединение-тройной агонист по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с носителем.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанная композиция приготовлена в виде жидкости, подходящей для введения путем инъекции или инфузии, или получена таким образом, чтобы вызывать медленное высвобождение указанного соединения-тройного агониста.
22. Применение соединения-тройного агониста по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли в способе лечения и/или предотвращения нарушения метаболизма.
23. Применение соединения-тройного агониста по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли в способе лечения и/или предотвращения диабета или связанного с диабетом нарушения, или ожирения, или связанного с ожирением нарушения.
24. Применение соединения-тройного агониста по п.22, отличающееся тем, что:
(a) указанное связанное с диабетом нарушение представляет собой резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы натощак, преддиабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипертензию при гестационном диабете, дислипидемию, связанное с костями нарушение, остеопороз или их комбинацию;
(b) указанное связанное с диабетом нарушение представляет собой атеросклероз, артериосклероз, ишемическую болезнь сердца, заболевание периферических артерий, инсульт или представляет собой состояние, связанное с атерогенной дислипидемией, нарушением уровней жиров крови (таким как высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП, высокий уровень холестерина ЛПНП, образование бляшек на стенках артерий или их комбинацию), повышенным кровяным давлением, гипертензией, протромботическим состоянием или провоспалительным состоянием; или
(с) указанное связанное с ожирением нарушение представляет собой воспаление, связанное с ожирением, заболевание желчного пузыря, связанное с ожирением, или апноэ во сне, индуцированное ожирением, или может быть связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, нарушений уровней жиров крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния и провоспалительного состояния или их комбинации.

---