(57) 1. Соединение, выбранное из соединений следующей формулы и их фармацевтически приемлемых солей:

где
=X- независимо представляет собой =CH- или =N-;
-Y независимо представляет собой -Y¹, -Y², -Y³, -Y⁴ или -Y⁵;
-Y¹ независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;
-Y² независимо представляет собой -Me, -Et, -н-Pr или -изо-Pr;
-Y³ независимо представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃;
-Y⁴ представляет собой -OH и
-Y⁵ независимо представляет собой -O-Ме, -O-Et, -O-н-Pr или -O-изо-Pr.
2. Соединение по п.1, где =X- представляет собой =CH-.
3. Соединение по п.1, где =X- представляет собой =N-.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где -Y представляет собой -Y¹.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где -Y представляет собой -Y².
6. Соединение по любому из пп.1-3, где -Y представляет собой -Y³.
7. Соединение по любому из пп.1-3, где -Y представляет собой -Y⁴.
8. Соединение по любому из пп.1-3, где -Y представляет собой -Y⁵.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где -Y¹, если присутствует, представляет собой -F.
10. Соединение по любому из пп.1-8, где -Y¹, если присутствует, представляет собой -Cl.
11. Соединение по любому из пп.1-8, где -Y¹, если присутствует, представляет собой -Br.
12. Соединение по любому из пп.1-8, где -Y¹, если присутствует, представляет собой -I.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где -Y², если присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.
14. Соединение по любому из пп.1-12, где -Y², если присутствует, представляет собой -Me.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где -Y³, если присутствует, представляет собой -CF₃.
16. Соединение по любому из пп.1-15, где -Y⁵, если присутствует, независимо представляет собой -O-Ме или -O-Et.
17. Соединение по любому из пп.11-15, где -Y⁵, если присутствует, представляет собой -O-Me.
18. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:


19. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей:

20. Композиция для ингибирования RAF, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
21. Композиция для лечения нарушения, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где нарушение представляет собой злокачественную меланому; рак ободочной и прямой кишки; метастатический рак ободочной и прямой кишки; фолликулярный рак щитовидной железы; инсулярный рак щитовидной железы; сосочковый рак щитовидной железы; карциному яичников; карциному яичников низкой степени злокачественности; злокачественный ретукулоэндотелиоз; холангиокарциному; глиому низкой степени злокачественности у детей; пилоцитарную астроцитому; ганглиоглиому; плеоморфную ксантоастроцитому; множественную миелому; медуллярный рак поджелудочной железы; аденокарциному протоков поджелудочной железы; рак поджелудочной железы; немелкоклеточный рак легких (NSCLC); новообразования яичника; перитонеальные новообразования; новообразования фаллопиевых труб; рак легких и ассоциированный плевральный выпот; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи; местнораспространенную носоглоточную карциному; глиобластому; мультиформную глиобластому; гигантоклеточную глиобластому; глиосаркому; врожденную диффузную глиому варолиева моста; связанную с HIV саркому Капоши; карциному клеток почки; метастатическую аденокарциному желудка; острый миелоидный лейкоз (AML); гепатоцеллюлярную карциному; дерматофибросаркому; медуллярный рак щитовидной железы (МТС); миелодиспластический синдром; нейрофиброматоз 1 типа; плексиформную нейрофиброму; нейрофиброму спинного мозга; рак молочной железы; новообразования желчных протоков; рак шейки матки; рак предстательной железы; меланому; рак мочевого пузыря; рак уретры; рак мочеточника; рак почки; рак почечной лоханки; саркому; липосаркому; рак ободочной (толстой) кишки; остеосаркому; синовиальную карциному; нейробластому или рабдомиосаркому.
22. Способ получения композиции по п.20, включающий этап смешивания соединения по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
23. Способ получения композиции по п.21, включающий этап смешивания соединения по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
24. Способ ингибирования функции RAF в клетке in vitro или in vivo, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19.
25. Применение соединения по любому из пп.1-19 в способе лечения нарушения, где нарушение представляет собой злокачественную меланому; рак ободочной и прямой кишки; метастатический рак ободочной и прямой кишки; фолликулярный рак щитовидной железы; инсулярный рак щитовидной железы; сосочковый рак щитовидной железы; карциному яичников; карциному яичников низкой степени злокачественности; злокачественный ретукулоэндотелиоз; холангиокарциному; глиому низкой степени злокачественности у детей; пилоцитарную астроцитому; ганглиоглиому; плеоморфную ксантоастроцитому; множественную миелому; медуллярный рак поджелудочной железы; аденокарциному протоков поджелудочной железы; рак поджелудочной железы; немелкоклеточный рак легких (NSCLC); новообразования яичника; перитонеальные новообразования; новообразования фаллопиевых труб; рак легких и ассоциированный плевральный выпот; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи; местнораспространенную носоглоточную карциному; глиобластому; мультиформную глиобластому; гигантоклеточную глиобластому; глиосаркому; врожденную диффузную глиому варолиева моста; связанную с HIV саркому Капоши; карциному клеток почки; метастатическую аденокарциному желудка; острый миелоидный лейкоз (AML); гепатоцеллюлярную карциному; дерматофибросаркому; медуллярный рак щитовидной железы (МТС); миелодиспластический синдром; нейрофиброматоз 1 типа; плексиформную нейрофиброму; нейрофиброму спинного мозга; рак молочной железы; новообразования желчных протоков; рак шейки матки; рак предстательной железы; меланому; рак мочевого пузыря; рак уретры; рак мочеточника; рак почки; рак почечной лоханки; саркому; липосаркому; рак ободочной (толстой) кишки; остеосаркому; синовиальную карциному; нейробластому или рабдомиосаркому.
26. Применение по п.25, где нарушение представляет собой злокачественную меланому.
27. Применение по п.25, где нарушение представляет собой рак ободочной и прямой кишки.
28. Применение по п.25, где нарушение представляет собой аденокарциному поджелудочной железы.
29. Применение по любому из пп.25-28, где нарушение ассоциировано с мутантной формой RAF.
30. Применение по п.29, где нарушение является устойчивым к лечению известным ингибитором RAF.
31. Применение по п.30, где нарушение является устойчивым к лечению вемурафенибом или дабрафенибом.
32. Применение по п.30, где нарушение является устойчивым к лечению следующей комбинацией: известный ингибитор RAF и известный ингибитор MEK.
33. Применение по п.30, где нарушение является устойчивым к лечению следующей комбинацией: вемурафениб или дабрафениб и траметиниб, селуметиниб, PD 325901, кобиметиниб или CI 1040.
34. Применение по п.30, где нарушение является устойчивым к лечению
антителом, которое связывается с CTLA-4;
антителом, которое связывается с PD-1;
антителом, которое связывается с PD-L1;
антителом или антителом-конъюгатом, которое связывается с антигенным гликопротеином меланомы NMB;
антителом, которое связывает противоопухолевый эндотелиальный маркер 1;
антителом, которое связывается с VEGF;
антителом, которое связывается с ганглиозидом GD3; или
антителом, которое связывает изоформы интегрина.
35. Применение по п.30, где нарушение является устойчивым к лечению ипилимумабом; пембролизумабом; ниволумабом; MEDI4736; MPDL3280A; глембатумумабом ведотином; онтуксизумабом; бевацизумабом; KW-2871 или интетумумабом.
36. Применение соединения по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения, где нарушение представляет собой злокачественную меланому; рак ободочной и прямой кишки; метастатический рак ободочной и прямой кишки; фолликулярный рак щитовидной железы; инсулярный рак щитовидной железы; сосочковый рак щитовидной железы; карциному яичников; карциному яичников низкой степени злокачественности; злокачественный ретукулоэндотелиоз; холангиокарциному; глиому низкой степени злокачественности у детей; пилоцитарную астроцитому; ганглиоглиому; плеоморфную ксантоастроцитому; множественную миелому; медуллярный рак поджелудочной железы; аденокарциному протоков поджелудочной железы; рак поджелудочной железы; немелкоклеточный рак легких (NSCLC); новообразования яичника; перитонеальные новообразования; новообразования фаллопиевых труб; рак легких и ассоциированный плевральный выпот; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи; местнораспространенную носоглоточную карциному; глиобластому; мультиформную глиобластому; гигантоклеточную глиобластому; глиосаркому; врожденную диффузную глиому варолиева моста; связанную с HIV саркому Капоши; карциному клеток почки; метастатическую аденокарциному желудка; острый миелоидный лейкоз (AML); гепатоцеллюлярную карциному; дерматофибросаркому; медуллярный рак щитовидной железы (МТС); миелодиспластический синдром; нейрофиброматоз 1 типа; плексиформную нейрофиброму; нейрофиброму спинного мозга; рак молочной железы; новообразования желчных протоков; рак шейки матки; рак предстательной железы; меланому; рак мочевого пузыря; рак уретры; рак мочеточника; рак почки; рак почечной лоханки; саркому; липосаркому; рак ободочной (толстой) кишки; остеосаркому; синовиальную карциному; нейробластому или рабдомиосаркому.
37. Применение по п.36, где нарушение представляет собой злокачественную меланому.
38. Применение по п.36, где нарушение представляет собой рак ободочной и прямой кишки.
39. Применение по п.36, где нарушение представляет собой аденокарциному поджелудочной железы.
40. Применение по любому из пп.36-39, где нарушение ассоциировано с мутантной формой RAF.
41. Применение по п.40, где нарушение является устойчивым к лечению известным ингибитором RAF.
42. Применение по п.40, где нарушение является устойчивым к лечению вемурафенибом или дабрафенибом.
43. Применение по п.40, где нарушение является устойчивым к лечению следующей комбинацией: известный ингибитор RAF и известный ингибитор MEK.
44. Применение по п.40, где нарушение является устойчивым к лечению следующей комбинацией: вемурафениб или дабрафениб и траметиниб, селуметиниб, PD 325901, кобиметиниб или CI 1040.
45. Применение по п.40, где нарушение является устойчивым к лечению
антителом, которое связывается с CTLA-4;
антителом, которое связывается с PD-1;
антителом, которое связывается с PD-L1;
антителом или антителом-конъюгатом, которое связывается с антигенным гликопротеином меланомы NMB;
антителом, которое связывает противоопухолевый эндотелиальный маркер 1;
антителом, которое связывается с VEGF;
антителом, которое связывается с ганглиозидом GD3; или
антителом, которое связывает изоформы интегрина.
46. Применение по п.40, где нарушение является устойчивым к лечению ипилимумабом; пембролизумабом; ниволумабом; MEDI4736; MPDL3280A; глембатумумабом ведотином; онтуксизумабом; бевацизумабом; KW-2871 или интетумумабом.
47. Способ лечения нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-19, где нарушение представляет собой злокачественную меланому; рак ободочной и прямой кишки; метастатический рак ободочной и прямой кишки; фолликулярный рак щитовидной железы; инсулярный рак щитовидной железы; сосочковый рак щитовидной железы; карциному яичников; карциному яичников низкой степени злокачественности; злокачественный ретукулоэндотелиоз; холангиокарциному; глиому низкой степени злокачественности у детей; пилоцитарную астроцитому; ганглиоглиому; плеоморфную ксантоастроцитому; множественную миелому; медуллярный рак поджелудочной железы; аденокарциному протоков поджелудочной железы; рак поджелудочной железы; немелкоклеточный рак легких (NSCLC); новообразования яичника; перитонеальные новообразования; новообразования фаллопиевых труб; рак легких и ассоциированный плевральный выпот; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи; местнораспространенную носоглоточную карциному; глиобластому; мультиформную глиобластому; гигантоклеточную глиобластому; глиосаркому; врожденную диффузную глиому варолиева моста; связанную с HIV саркому Капоши; карциному клеток почки; метастатическую аденокарциному желудка; острый миелоидный лейкоз (AML); гепатоцеллюлярную карциному; дерматофибросаркому; медуллярный рак щитовидной железы (МТС); миелодиспластический синдром; нейрофиброматоз 1 типа; плексиформную нейрофиброму; нейрофиброму спинного мозга; рак молочной железы; новообразования желчных протоков; рак шейки матки; рак предстательной железы; меланому; рак мочевого пузыря; рак уретры; рак мочеточника; рак почки; рак почечной лоханки; саркому; липосаркому; рак ободочной (толстой) кишки; остеосаркому; синовиальную карциному; нейробластому или рабдомиосаркому.
48. Способ по п.47, где нарушение представляет собой злокачественную меланому.
49. Способ по п.47, где нарушение представляет собой рак ободочной и прямой кишки.
50. Способ по п.47, где нарушение представляет собой аденокарциному поджелудочной железы.
51. Способ по любому из пп.47-50, где нарушение ассоциировано с мутантной формой RAF.
52. Способ по п.51, где нарушение является устойчивым к лечению известным ингибитором RAF.
53. Способ по п.51, где нарушение является устойчивым к лечению вемурафенибом или дабрафенибом.
54. Способ по п.51, где нарушение является устойчивым к лечению следующей комбинацией: известный ингибитор RAF и известный ингибитор MEK.
55. Способ по п.51, где нарушение является устойчивым к лечению следующей комбинацией: вемурафениб или дабрафениб и траметиниб, селуметиниб, PD 325901, кобиметиниб или CI 1040.
56. Способ по п.51, где нарушение является устойчивым к лечению
антителом, которое связывается с CTLA-4;
антителом, которое связывается с PD-1;
антителом, которое связывается с PD-L1;
антителом или антителом-конъюгатом, которое связывается с антигенным гликопротеином меланомы NMB;
антителом, которое связывает противоопухолевый эндотелиальный маркер 1;
антителом, которое связывается с VEGF;
антителом, которое связывается с ганглиозидом GD3; или
антителом, которое связывает изоформы интегрина.
57. Способ по п.51, где нарушение является устойчивым к лечению ипилимумабом; пембролизумабом; ниволумабом; MEDI4736; MPDL3280A; глембатумумабом ведотином; онтуксизумабом; бевацизумабом; KW-2871 или интетумумабом.

---