Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 02´2018

(11)

002452 (13) B3 Разделы: C

(21)

200000359

(22)

1998.09.18

(51)

C07C 229/06 (2006.01)
C07C 229/12 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)

(31)

08/938,385; 60/093,039

(32)

1997.09.26

(33)

US

(43)

2000.10.30

(86)

PCT/US1998/019560

(87)

WO 1999/016742 1999.04.08

(71)

(73) ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US)

(72)

Кьелль Дуглас Пэттон, Слэттери Брайан Джеймс, Барнетт Чарльз Джексон (US)

(74)

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИФОЛАТОВ

(57) 1. Соединение формулы IV

Увеличить масштаб

где M является катионом металла;

n равно 1 или 2;

R2 является NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3;

R3 независимо в каждом случае является карбоксизащитной группой и

X является связью или C1-C4-алкдиилом.

2. Соединение по п.1, где X является связью, -CH2- или -CH2CH2- и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

3. Соединение по п.2, где X является -CH2-.

4. Соединение по п.1, где M является катионом щелочного металла, n равно 1 и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

5. Соединение по п.4, где щелочным металлом является натрий.

6. Соединение по п.1, где M является натрием, n равно 1, X является -CH2- и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

7. Способ получения соединения формулы III

Увеличить масштаб

где R2 является NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3;

R3 независимо в каждом случае является карбоксизащитной группой и X является связью или C1-C4-алкдиилом,

включающий взаимодействие соединений формулы IV

Увеличить масштаб

где X и R2 являются такими, как они определены выше для формулы III;

M является катионом металла и n равно 1 или 2;

с триалкилсилилгалогенидом в растворителе,

где способ дополнительно включает

а) галогенирование в растворителе соединения формулы III с образованием соединения формулы V

Увеличить масштаб

где R2 и X являются такими, как они определены выше для формулы III, и галоген является хлоридом, бромидом или иодидом,

b) добавление к продукту стадии a) основания и соединения формулы VI

Увеличить масштаб

c) необязательное удаление карбоксизащитной группы из продукта стадии b) и

d) необязательное превращение в соль продукта стадии b) или стадии c) с образованием соединения формулы VII

Увеличить масштаб

где R является NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1 или OR1 и R1 независимо в каждом случае является водородом или карбоксизащитной группой,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

8. Способ по п.7, где соединение формулы IV является соединением, в котором X является связью,
-CH2- или -CH2CH2- и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

9. Способ по п.8, где X является -CH2-.

10. Способ по п.7, где соединение формулы IV является соединением, в котором M является катионом щелочного металла, n равно 1 и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

11. Способ по п.10, где щелочным металлом является натрий.

12. Способ по п.7, где растворителем является ацетонитрил, триалкилсилилгалогенидом является триметилсилилхлорид и реакцию осуществляют при температуре между 50 и 70°С.

13. Способ по п.12, где соединение формулы IV является соединением, в котором M является натрием, n равно 1, X является -CH2- и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

14. Способ получения соединения формулы IV

Увеличить масштаб

где M является катионом металла;

n равно 1 или 2;

R2 является NHCH(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3;

R3 независимо в каждом случае является карбоксизащитной группой и

X является связью или C1-C4-алкдиилом,

включающий взаимодействие в растворителе соединения формулы III

Увеличить масштаб

где R2 и X являются такими, как они определены выше для формулы IV,

с соединением формулы M(HSO3-)n, где M является таким, как он определен выше для формулы IV, и n равно 1 или 2.

15. Способ по п.14, где соединение формулы III является соединением, в котором X является связью, -CH2- или -CH2CH2- и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

16. Способ по п.15, где X является -CH2-.

17. Способ по п.16, где соединение формулы M(HSO3-)n является соединением, в котором M является катионом щелочного металла и n равно 1, и реакцию осуществляют при температуре между 35 и 50°С.

18. Способ по п.17, где щелочным металлом является натрий.

19. Способ по п.14, где растворителем является смесь этилацетата, 3A-этанола и воды.

20. Способ по п.14, отличающийся тем, что соединение формулы III получают в растворителе в присутствии палладиевого катализатора и катализатора фазового переноса и необязательно в присутствии хлорида с катионом металла соединения формулы I

Увеличить масштаб

где R4 является водородом или C1-C4-алкилом и X' является связью или C1-C4-алкдиилом, при условии, что если X' не является связью, тогда альфа-углерод спирта должен быть группой -CH2-,

с соединением формулы II

Увеличить масштаб

где R2 является таким, как он определен выше для формулы IV, и Lg является уходящей группой.

21. Способ по п.7, где соединение формулы V является соединением, в котором X является связью, -CH2- или -CH2CH2- и R2 является NHC*H(CO2R3)CH2CH2CO2R3 или OR3, где конфигурация атома углерода, обозначенного *, является L-конфигурацией.

22. Способ по п.21, где стадию a) п.7 осуществляют при температуре между 35 и 45°С.

23. Способ по п.21, где соединение формулы VII является соединением, в котором R является NHCH(CO2R1)CH2CH2CO2R1.

24. Способ по п.23, где соединение формулы V является соединением, в котором X является -CH2-.

25. Способ по п.24, где осуществляют стадию c) п.7 и соединение формулы VII является солью с основанием гидроксидом натрия.

26. Соединение формулы IV по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, состоящей из

натриевой соли 1-гидрокси-3-(4-карбометоксифенил)пропансульфокислоты;

калиевой соли 1-гидрокси-3-(4-карбоэтоксифенил)пропансульфокислоты;

литиевой соли 1-гидрокси-2,3-диметил-4-(4-карбометоксифенил)бутансульфокислоты;

диметилового эфира N-(4-[(натриевая соль 3-гидрокси-3-сульфокислоты)пропил]бензоил)-L-глутамовой кислоты;

диэтилового эфира N-(4-[(калиевая соль 3-гидрокси-3-сульфокислоты)пропил]бензоил)-L-глутамовой кислоты;

дипропилового эфира N-(4-[(литиевая соль 1,2-диметил-4-гидрокси-4-сульфокислоты)бутил]бензоил)-L-глутамовой кислоты;

по существу такое, как оно было описано выше со ссылкой на любой из примеров.

наверх