(11)	027374 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201300946
(22)	2012.02.23
(51)	A61K 31/4468 (2006.01) C07D 211/58 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 9/04 (2006.01) A61P 21/00 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 25/30 (2006.01) A61P 3/08 (2006.01) A61P 5/48 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01) A61P 25/32 (2006.01) A61P 25/36 (2006.01)
(31)	PCT/CN2011/00298; 61/466,070
(32)	2011.02.25; 2011.03.22
(33)	CN; US
(43)	2014.06.30
(86)	PCT/US2012/026315
(87)	WO 2012/116176 2012.08.30
(71)	(73) ХЕЛЬСИНН ХЕЛСКЭА СА (CH)
(72)	Гарсия Рубио Сильвина (US), Пьетра Клаудио, Джулиано Клаудио (IT), Ли Чжиган (CN)
(74)	Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(54)	АСИММЕТРИЧНЫЕ МОЧЕВИНЫ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где R означает С₆-С₁₈-арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями R¹⁰³;

R₁ выбирают из гидроксиС₁-С₆-алкила и C₁-С₆-алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R¹⁰³;

R₄ выбирают из C₁-С₆-алкила, С₆-С₁₈-арила и С₆-С₁₈-арилС₁-С₆-алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R¹⁰³; или R₄ означает OR¹⁰³;

R₆, R₇, R₈ и R₉ выбирают из водорода и C₁-С₆-алкила;

R¹⁰³ выбирают из водорода, циано, -NO₂, -OR¹⁰⁴, гидрокси, амино, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-С₁₄-циклоалкила, галогена, C₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкоксиС₁-С₆-алкила, С₆-С₁₈-арила, С₆-С₁₈-арилС₁-С₆-алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС₁-С₆-алкила, гетероарила, гетероарилС₁-С₆-алкила, -C(O)R¹⁰⁴, -C(O)OR¹⁰⁴, -C(O)NR¹⁰⁴R¹⁰⁵, -NR¹⁰⁴R¹⁰⁵, -NR¹⁰⁴S(O)₂R¹⁰⁵, -NR¹⁰⁴C(O)R¹⁰⁵, -S(O)₂R¹⁰⁴, -SR¹⁰⁴H и -S(O)₂NR¹⁰⁴R¹⁰⁵; и

R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵, каждый независимо, выбирают из водорода, циано, -NO₂, гидрокси, гидроксиС₁-С₆-алкила, амино, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₃-С₁₄-циклоалкила, галогена, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкоксиС₁-С₆-алкила, С₆-С₁₈-арила, С₆-С₁₈-арилС₁-С₆-алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС₁-С₆-алкила, гетероарила и гетероарилС₁-С₆-алкила,

где в указанной формуле (I)

галоген означает фтор, хлор, бром или йод;

гетероциклоалкил означает 3-14-членное насыщенное или частично насыщенное кольцо, где по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы;

гетероарил означает 5-14-членную ароматическую кольцевую структуру, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы.

2. Соединение по п.1, где

когда R необязательно замещен R¹⁰³, тогда R¹⁰³ означает галоген или алкокси;

когда R₄ означает алкил, арил, арилалкил, необязательно замещенный R¹⁰³, тогда R¹⁰³ означает галоген или алкокси;

или когда R₄ означает OR¹⁰³, тогда R¹⁰³ означает водород или алкил.

3. Соединение по п.1, где R выбирают из фенила, нафталина, тетрагидронафталинила, инденила, изоинденила, инданила, антраценила, фенантренила, бензонафтенила и флуоренила.

4. Соединение по п.1, где R означает фенил или нафталин, который необязательно независимо замещен одним-шестью заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, метокси и этокси.

5. Соединение по п.1, где R₁ выбирают из метила, -СН₂ОН и -СН₂-О-СН₂-фенила.

6. Соединение по п.1, где R₄ означает метил, этил, бензил или бензил, замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и гидрокси.

7. Соединение по п.1, где R₈ и R₉, каждый независимо, означает водород, метил или этил.

8. Соединение по п.1

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения у субъекта заболевания, которое патофизиологически опосредуется грелиновым рецептором.

10. Применение по п.9, где указанное заболевание представляет собой ожирение, избыточную массу тела, нарушение питания, диабет, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, расстройство желудка или злоупотребление психоактивными веществами.

11. Применение по п.10, где указанное нарушение обмена веществ выбирают из диабета, диабета типа I, диабета типа II, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, старения, синдрома X, атеросклероза, заболевания сердца, удара, гипертензии и заболевания периферических кровеносных сосудов.

12. Применение по п.10, где указанное расстройство желудка выбирают из послеоперационной непроходимости кишечника (POI), диабетического гастропареза и индуцированной опиоидами дисфункции кишечника.

13. Применение по п.10, где указанное заболевание желудочно-кишечного тракта выбирают из синдрома раздраженной кишки, гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропареза и функциональной диспепсии.

14. Применение по п.10, где указанное злоупотребление психоактивными веществами представляет собой злоупотребление алкоголем или лекарствами.

15. Применение по п.14, где указанное лекарственное средство выбирают из амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метаквалона и опиоидов.

16. Применение по любому из пп.9-15, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой модулятор грелинового рецептора.

17. Применение по любому из пп.9-16, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой агонист грелинового рецептора.

18. Применение по любому из пп.9-17, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой антагонист грелинового рецептора.

19. Применение по любому из пп.9-18, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят одним или несколькими путями, выбранными из ректального, буккального, сублингвального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, трансдермального, внутрибрюшинного, перорального введения, введения посредством глазных капель, парентерального и местного введения.

20. Применение по любому из пп.9-19, где указанное введение осуществляют путем введения пероральной формы указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.01 мкг/кг массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки.

22. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки.

23. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

24. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

25. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

26. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

27. Применение по любому из пп.9-26, где субъектом является человек.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической/агонистической активностью грелина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.