|
| |
(11) | 027410 (13) B1 |
    Разделы: A B C E F G H  |
(21) | 201391601 |
(22) | 2012.04.27 |
(51) | A61K 31/445 (2006.01)
A61K 39/38 (2006.01)
A61K 39/395 (2006.01)
A61K 9/16 (2006.01)
A61K 9/14 (2006.01)
A61K 47/48 (2006.01)
A61K 47/30 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01) |
(31) | 61/480,946; 61/513,514; 61/531,147; 61/531,153; 61/531,164; 61/531,168; 61/531,175; 61/531,180; 61/531,194; 61/531,204; 61/531,209; 61/531,215 |
(32) | 2011.04.29; 2011.07.29; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06 |
(33) | US |
(43) | 2014.09.30 |
(86) | PCT/US2012/035378 |
(87) | WO 2012/149265 2012.11.01 |
(71) | (73) СЕЛЕКТА БАЙОСАЙЕНСИЗ, ИНК. (US) |
(72) | Фрейзер Кристофер, Кисимото Такаси Кеи, Мальдонадо Роберто А. (US) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | НАНОНОСИТЕЛИ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ИММУННУЮ ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ОТВЕТНОЙ РЕАКЦИИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ T-ЛИМФОЦИТОВ |
(57) 1. Композиция, содержащая:
(i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и
(ii) эпитопы антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны CD8+ T-клеток, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса,
необязательно, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что:
(а) синтетические наноносители в основном не содержат В-клеточные эпитопы антигена; и/или
(b) иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор mTOR, где, например, ингибитор mTOR является рапамицином, TGF-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, NF-kb ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина E2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор HDAC или ингибитор протеасомы; и/или
(с) антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью "трансплантат против хозяина"; и/или
(d) нежелательный иммунный ответ со стороны CD8+ T-клеток представляет собой увеличение числа и/или активность антиген-специфических CD8+ T-клеток; и/или
(е) композиция представлена в количестве, эффективном для уменьшения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны CD8+ T-клеток при введении пациенту; и/или
(f) внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), и внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем необязательно составляет по меньшей мере 2, но не более 25% (вес./вес.).
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что:
(а) синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, при этом, например, синтетические наноносители первого множества включают липосомы;
(b) синтетические наноносители первого множества включают металлические наночастицы, при этом, например, металлические наночастицы включают наночастицы золота;
(с) синтетические наноносители первого множества включают полимерные наночастицы, например, такие, где (i) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер; и/или (ii) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, где, например, сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где указанный простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что:
(а) среднее значение распределения по размеру частиц синтетических наноносителей первого множества, полученное с применением динамического рассеяния света, представляет собой диаметр, составляющий (i) более 100 нм; (ii) более 150 нм; (iii) более 200 нм; (iv) более 250 нм или (v) более 300 нм; и/или
(b) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества составляет более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.
6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% синтетических наноносителей первой популяции имеют минимальный размер или максимальный размер, составляющий 5, 10 или 20% среднего диаметра синтетических наноносителей.
7. Лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пп.1-6.
8. Применение композиции по любому из пп.1-6 в способе, включающем введение указанной композиции пациенту, при этом у пациента необязательно снижается нежелательный иммунный ответ на антиген со стороны CD8+ T-клеток.
9. Применение лекарственной формы по п.7 в способе, включающем введение указанной композиции пациенту, при этом у пациента необязательно снижается нежелательный иммунный ответ на антиген со стороны CD8+ T-клеток.
10. Применение композиции, содержащей:
(i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и
(ii) эпитопы антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны CD8+ T-клеток, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса,
в способе, включающем:
(а) введение композиции в количестве, эффективном для снижения у пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны CD8+ T-клеток; или
(b) снижение у указанного пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны CD8+ T-клеток; или
(с) введение композиции пациенту по ранее разработанному протоколу, применение которого способствует снижению нежелательного иммунного ответа на указанный антиген со стороны CD8+ T-клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов.
11. Применение по любому из пп.8-10, где:
(а) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента, и/или синтетические наноносители в основном не содержат B-клеточные эпитопы; и/или
(b) иммунодепрессанты включают статин, ингибитор mTOR, где ингибитор mTOR, например, является рапамицином, TGF-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, NF-kb ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина E2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор HDAC или ингибитор протеасомы; и/или
(с) нежелательный иммунный ответ со стороны CD8+ T-клеток представляет собой увеличение числа и/или активности антиген-специфических CD8+ T-клеток; и/или
(d) антиген представляет собой аллерген, аутоантиген или терапевтический белок или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью "трансплантат против хозяина"; и/или
(е) композиция представлена в количестве, эффективном для снижения нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны CD8+ T-клеток при введении пациенту; и/или
(f) внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), и внесенное количество иммунодепрессантов в первом множестве синтетических наноносителей в среднем необязательно составляет по меньшей мере 2, но не более 25% (вес./вес.); и/или
(g) синтетические наноносители первого множества являются такими, как определено в п.3 или 4; и/или
(h) среднее значение распределения размеров частиц синтетических наноносителей первого множества, полученное с помощью динамического рассеяния света, является таким, как определено в п.5; и/или
(i) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества является таким, как определено в п.5; и/или
(j) пациенту вводят одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или
(k) способ дополнительно включает оценку нежелательного иммунного ответа со стороны CD8+ T-клеток у пациента до и/или после введения композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, где оценка, например, включает определение уровня увеличения числа и/или активности антиген-специфических CD8+ T-клеток; и/или
(l) в указанном способе пациент имеет воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, аллергию или болезнь "трансплантат против хозяина", или существует риск развития у него этих заболеваний, или ему проделали или будут делать трансплантацию, или ему проводили, проводят или будут проводить лечение терапевтическим белком; и/или
(m) введение осуществляют путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения.
12. Способ, включающий:
(i) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и
(ii) получение эпитопов антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны CD8+ T-клеток, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса,
в котором, необязательно, способ дополнительно включает:
(а) обеспечение того, что эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, в основном не содержат B-клеточные эпитопы; и/или
(b) получение лекарственной формы, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или
(с) получение композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, или лекарственной формы, доступной пациенту для введения; и/или
(d) оценку нежелательного иммунного ответа со стороны CD8+ T-клеток при применении композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, где, например, нежелательный иммунный ответ со стороны CD8+ T-клеток представляет собой увеличение числа и/или активности антиген-специфических CD8+ T-клеток;
где получаемое первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, определены в любом из пп.1-6.
13. Способ получения композиции или лекарственной формы, включающий стадии:
(i) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;
(ii) предоставление эпитопов антигена, ассоциированного с нежелательным иммунным ответом со стороны CD8+ T-клеток, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса.
14. Способ по п.13, дополнительно включающий стадии, определенные в способе по п.12.
15. Композиция, которая может быть получена посредством способа по любому из пп.12-14.
16. Лекарственная форма, которая может быть получена посредством способа по любому из пп.12-14, в частности, такая, где лекарственная форма содержит композицию, которая может быть получена посредством способа по любому из пп.12-14.
17. Применение композиции по любому из пп.1-6 и 15 в лечебной терапии или профилактике.
18. Применение лекарственной формы по п.7 или 16 в лечебной терапии или профилактике.
19. Применение композиции по любому из пп.1-6 и 15 в способе снижения у пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны CD8+ T-клеток, в лечебной терапии или профилактике аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни "трансплантат против хозяина" или в способе, как определено в любом из пп.10 и 11.
20. Применение лекарственной формы по п.7 или 16 в способе снижения у пациента нежелательного иммунного ответа на антиген со стороны CD8+ T-клеток, в лечебной терапии или профилактике аллергии, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, отторжения органа или тканей или болезни "трансплантат против хозяина" или в способе, как определено в любом из пп.10 или 11.
|
