(11)	023032 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201100340
(22)	2009.08.11
(51)	A61K 39/00 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C07K 17/00 (2006.01)
(31)	61/188,548
(32)	2008.08.11
(33)	US
(43)	2011.08.30
(86)	PCT/US2009/053405
(87)	WO 2010/019570 2010.02.18
(71)	(73) МЕДАРЕКС, Л.Л.К. (US)
(72)	Тадиум Кент Б., Корман Алан Дж., Лебланк Хейди, Яманака Марк, Селби Марк, Зенс Кира Д. (US)
(74)	Дементьев В.Н. (RU)
(54)	ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ГЕН АКТИВАЦИИ ЛИМФОЦИТОВ-3 (LAG-3), И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Выделенное моноклональное антитело, связывающее человеческий ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3), или его антигенсвязывающий участок, отличающееся тем, что оно содержит вариабельную область тяжелой и/или легкой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, по меньшей мере на 85% гомологичные SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 43 соответственно.

2. Антитело или его антигенсвязывающий участок по п.1, отличающееся тем, что оно содержит вариабельную область тяжелой и легкой цепи, содержащую аминокислотные последовательности, по меньшей мере на 90% гомологичные SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 43 соответственно.

3. Антитело или его антигенсвязывающий участок по п.1, содержащее последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 1, 7 и 13 соответственно, и последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19, 25 и 31 соответственно.

4. Антитело или его антигенсвязывающий участок по п.1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43.

5. Антитело или его антигенсвязывающий участок по любому из пп.1-4, которое ингибирует связывание LAG-3 с молекулами класса II главного комплекса гистосовместимости (МНС) и/или стимулирует иммунный ответ.

6. Антитело или его антигенсвязывающий участок по п.1, которое связывается с эпитопом на человеческом LAG-3, отличающееся тем, что эпитоп содержит аминокислотную последовательность HPAAPSSW (SEQ ID NO: 77).

7. Антитело или его антигенсвязывающий участок по любому из предыдущих пунктов, которое связывается с человеческим LAG-3 белком с K_D 1´10^-9 М или менее.

8. Антитело или его антигенсвязывающий участок по любому из предыдущих пунктов, которое связывается с человеческим LAG-3 белком с K_D 5´10^-10 М или менее.

9. Композиция для стимуляции иммунного ответа, содержащая эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего участка по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Композиция по п.9, дополнительно содержащая по меньшей мере одно иммуностимулирующее антитело.

11. Композиция по п.10, где иммуностимулирующее антитело представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело и/или анти-CTLA-4 антитело.

12. Композиция по п.10, где иммуностимулирующее антитело представляет собой анти-PD-1 антитело.

13. Иммуноконъюгат, содержащий антитело или его антигенсвязывающий участок по любому из пп.1-8, связанное(ый) с терапевтическим агентом.

14. Молекула выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующая вариабельную область антитела или его антигенсвязывающего участка по любому из пп.1-8.

15. Экспрессирующий вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.14.

16. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.15, находящаяся in vitro или in vivo, за исключением тела человека.

17. Способ получения антитела против LAG-3, включающий экспрессию антитела в клетке-хозяине по п.16 и выделение антитела из клетки-хозяина.

18. Способ стимуляции антигенспецифического Т-клеточного ответа, включающий контактирование Т-клетки с антителом или его антигенсвязывающим участком по любому из пп.1-8, где Т-клетка находится in vitro или in vivo, за исключением тела человека.

19. Способ стимуляции антигенспецифического Т-клеточного ответа, включающий контактирование указанной Т-клетки с композицией по любому из пп.9-12, где Т-клетка находится in vitro или in vivo, за исключением тела человека.

20. Применение антитела или его антигенсвязывающего участка по любому из пп.1-8 в иммунотерапии.

21. Применение по п.20, где иммунотерапия предназначена для стимулирования иммунного ответа у субъекта.

22. Применение по п.20, где иммунотерапия предназначена для стимулирования антигенспецифического Т-клеточного ответа.

23. Применение по п.20, где иммунотерапия предназначена для ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта.

24. Применение по п.20, где иммунотерапия предназначена для лечения вирусной инфекции у субъекта.

25. Применение композиции по любому из пп.9-12 в иммунотерапии.

26. Применение по п.25, где иммунотерапия предназначена для стимулирования антигенспецифического Т-клеточного ответа.

27. Применение по п.25, где иммунотерапия предназначена для стимулирования иммунного ответа у субъекта.

28. Применение по п.25, где иммунотерапия предназначена для ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта.

29. Применение по п.25, где иммунотерапия предназначена для лечения вирусной инфекции у субъекта.

30. Применение антитела или его антигенсвязывающего участка по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для иммунотерапии.

31. Применение композиции по любому из пп.9-12 для изготовления лекарственного средства для иммунотерапии.

32. Применение по любому из пп.30, 31, при котором лекарственное средство предназначено для стимулирования иммунного ответа у субъекта.

33. Применение по любому из пп.30, 31, при котором лекарственное средство предназначено для стимулирования антиген-специфического Т-клеточного ответа.

34. Применение по любому из пп.30, 31, при котором лекарственное средство предназначено для ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта.

35. Применение по любому из пп.30, 31, при котором лекарственное средство предназначено для лечения вирусной инфекции у субъекта.