(11)	022527 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201390199
(22)	2011.07.21
(51)	A01N 43/90 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01)
(31)	61/370,946
(32)	2010.08.05
(33)	US
(43)	2013.07.30
(86)	PCT/US2011/044807
(87)	WO 2012/018540 2012.02.09
(71)	(73) ТЕМПЛ ЮНИВЕРСИТИ - ОФ ДЗЕ КОММОНВЕЛТ СИСТЕМ ОФ ХАЙЕР ЭДЬЮКЕЙШН (US)
(72)	Редди Е. Премкумар, Редди М.В. Рамана (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-8-АЛКИЛ-7-ОКСО-7,8-ДИГИДРОПИРИДО[2,3-D]ПИРИМИДИН-6-КАРБОНИТРИЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет собой (C₁-C₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил,

R² представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилинил, 4-морфолиноанилинил или

R³ в каждом случае независимо представляет собой (С₁-С₆)алкокси и

R⁴ представляет собой Н или (С₁-C₆)алкокси.

2. Соединение по п.1, где R² представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилинил.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет собой (С₃-С₈)циклоалкил.

4. Соединение по п.3, где R¹ представляет собой циклопентил или циклогексил.

5. Соединение по п.1, где R² представляет собой

6. Соединение по п.5, где R¹ представляет собой циклопентил.

7. Соединение по п.6, где R³ в каждом случае представляет собой метокси.

8. Соединение по п.7, где R⁴ представляет собой водород или метокси.

9. Соединение по п.1, где R² представляет собой 4-морфолиноанилинил.

10. Соединение по п.9, где R¹ представляет собой циклопентил.

11. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, включающей

8-циклопентил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклогексил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклопентил-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклопентил-7-оксо-2-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклопентил-2-((4-морфолинофенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по п.11, где соединение представляет собой 8-циклопентил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение по п.1 выбирают из группы, включающей

8-циклопентил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклогексил-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклопентил-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклопентил-7-оксо-2-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил,

8-циклопентил-2-((4-морфолинофенил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли.

15. Способ лечения пролиферативного нарушения у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ по п.15, где пролиферативное нарушение выбирают из рака, гемангиоматоза новорожденных, вторично-прогрессирующего рассеянного склероза, атеросклероза, хронического прогрессирующего миелодегенеративного заболевания, нейрофиброматоза, ганглионейроматоза, образования келоидов, костной болезни Педжета, фиброкистозной мастопатии, фибромы матки, болезни Пейрони, болезни Дюпюитрена, рестеноза, доброкачественной опухоли груди, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, Х-сцепленного лимфоклеточного пролиферативного нарушения, посттранс­плантационного лимфоклеточного пролиферативного нарушения, дегенерации желтого пятна, ретинопатии, пролиферативной витреопатии и неракового лимфоклеточного пролиферативного нарушения.

17. Способ по п.16, где рак выбирают из группы, включающей рак яичника, рак шейки матки, рак груди, рак предстательной железы, рак яичка, рак легких, рак почки, колоректальный рак, рак кожи, рак мозга и лейкоз.

18. Способ по п.17, где лейкоз выбирают из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфоидный лейкоз и хронический лимфоидный лейкоз.

19. Способ индуцирования апоптоза раковых клеток у индивидуума, страдающего раковым заболеванием, включающий введение индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Способ по п.19, где раковые клетки представляют собой клетки опухоли.

21. Способ по п.20, где клетки опухоли выбирают из группы, включающей клетки опухоли яичника, шейки матки, матки, влагалища, груди, предстательной железы, яичка, легких, почки, прямой и ободочной кишки, желудка, надпочечников, полости рта, пищевода, печени, желчного пузыря, кости, лимфатической системы, глаза, кожи и мозга.

22. Способ ингибирования киназной активности у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.

23. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли в медицине для лечения пролиферативного нарушения.

24. Способ получения соединения по п.1, включающий обработку соединения формулы II

амином, выбранным из группы, включающей 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин, 4-морфолиноанилин и

где R¹ представляет собой (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил,

R³ в каждом случае независимо представляет собой (С₁-С₆)алкокси, а

R⁴ представляет собой Н или (C₁-C₆)алкокси,

и получение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Способ по п.24, где соединение формулы II получают, вводя во взаимодействие соединение формулы III

с окислителем.

26. Способ по п.25, где соединение формулы III получают, вводя во взаимодействие соединение формулы IV

с 2-цианоуксусной кислотой в присутствии бензиламина и уксусной кислоты.

27. Способ по п.26, где соединение формулы IV получают в результате селективного окисления соединения формулы V

28. Способ по п.27, где соединение формулы V получают восстановлением соединения формулы VI

29. Способ по п.28, где соединение формулы VI получают, вводя во взаимодействие соединение формулы VII

с амином формулы NH₂R¹, где R¹ определен в п.24.