|
| |
(11) | 020372 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201001405 |
(22) | 2009.02.27 |
(51) | A61K 31/4985 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01) |
(31) | 08004052.0 |
(32) | 2008.03.05 |
(33) | EP |
(43) | 2011.04.29 |
(86) | PCT/EP2009/001428 |
(87) | WO 2009/109341 2009.09.11 |
(71) | (73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) |
(72) | Боттон Жерар, Валёр Эрик, Кергоат Мишлине, Шарон Кристине, Эльбаваб Самер (FR) |
(74) | Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU) |
(54) | СТИМУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОПИРАЗИНОНОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА |
(57) 1. Соединение общей формулы (I)
где один атом из X, Y, Z, W означает атом азота, а другие означают атом углерода, замещенный заместителем, выбранным из водорода, Т;
А означает фенил, гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пиридила; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Т;
R1 означает алкил, алкилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, R3P4N-алкил; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Т;
Т означает гидрокси, галоген, трифторметил, карбокси, алкил;
где алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода, циклоалкил означает насыщенное карбоциклическое кольцо, включающее от 3 до 10 атомов углерода;
R3 и R4 независимо выбраны из низшего алкила, включающего от 1 до 4 атомов углерода;
а также его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 означает этил, изопропил, бутил, 2,2-дифторэтил, 2-метоксиэтил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил.
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из следующих соединений:
4. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3, который включает следующие стадии:
а) введение в реакцию соединения формулы (1)
где X, Y, Z, W принимают значения, определенные в п.1;
Hal означает атом галогена;
с амином R1-NH2, где R1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания в инертном растворителе, с получением соединения формулы (2)
b) восстановление соединения формулы (2) металлом или металлом в низшей степени окисления в кислотах; или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах в растворителях, с получением соединения формулы (3)
с) введение в реакцию соединения формулы (3) с α-кетокислотным производным формулы
где А принимает значения, определенные в п.1;
Rx означает Hal, как он определен выше; или ORe, где Re означает водород, низший алкил;
в растворителе, с получением соединения формулы (I).
5. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3, который включает следующие стадии:
а) введение в реакцию соединения формулы (1)
где X, Y, Z, W принимают значения, определенные в п.1;
Hal означает атом галогена;
с амином R1-NH2, где R1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания в инертном растворителе, с получением соединения формулы (2)
b) восстановление соединения формулы (2) металлом или металлом в низшей степени окисления в кислотах; или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах в растворителях, с получением соединения формулы (3)
с) введение в реакцию соединения формулы (3) с соединением формулы
где Rx принимают значения, определенные выше, в присутствии основания в инертном растворителе, с получением соединения формулы (5)
d) введение в реакцию соединения формулы (5) с бромирующим агентом в инертном растворителе, с получением соединения формулы (6)
е) введение в реакцию соединения формулы (6) с производными бороновой кислоты или их сложными эфирами, в присутствии основания и катализатора в инертном растворителе, с получением соединения формулы (I).
6. Применение соединения общей формулы (I), где X, Y, Z, W, А и R1 принимают значения, определенные в любом из пп.1-3, а также его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией.
7. Применение по п.6 для индуцирования секреции инсулина в ответ на концентрацию глюкозы.
8. Применение по п.6 или 7 для предупреждения и/или лечения диабета, диабета II типа, патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; дислипидемии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, ишемию миокарда, и заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, где осложнения включают артериальную гипертензию, атеросклероз, воспалительные процессы, микроангиопатию, макроангиопатию, ретинопатию и невропатию; а также для снижения гипергликемии.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) по пп.1-3 и/или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, разбавителей или эксципиентов.
|
