Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 9´2014

(11)

020144 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201070994

(22)

2009.02.25

(51)

C07D 471/04 (2006.01)
C07D 498/04 (2006.01)
C07D 513/04 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61K 31/4355 (2006.01)
A61K 31/4365 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)

(31)

2008-045134; 2008-256755

(32)

2008.02.26; 2008.10.01

(33)

JP

(43)

2011.04.29

(86)

PCT/JP2009/054007

(87)

WO 2009/107850 2009.09.03

(71)

(73) ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)

(72)

Фудзии Нобухиро, Огуро Юя, Сасаки Сатоси, Кондо Сигеру (JP)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение, представленное формулой

Увеличить масштаб

где X представляет собой О, S или N(C1-6 алкил);

R2 представляет собой

(А) карбамоил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из

(1) C1-6 алкила, необязательно содержащего 1 или 2 заместителя, выбранных из:

(1') атома галогена,

(2') циано,

(3') амино,

(4') C1-6 алкиламино,

(5') ди-С1-6 алкиламино, необязательно содержащего один гидрокси,

(6') С1-6 алкоксикарбониламино,

(7') гидрокси,

(8') ди-С1-6 алкилкарбамоила,

(9') пирролидин-1-илкарбонила,

(10') 1-пирролидинила, 2-пирролидинила, 3-пирролидинила, 1-пиразолила, 1-имидазолила, 1-пиперидила, 2-пиперидила, 3-пиперидила, 4-пиперидила, 1-пиперазинила, 1-морфолинила, морфолино, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиразинила, 2-фурила, 2-тетрагидрофурила или 1,3-бензодиоксол-5-ила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из:

(a) гидрокси,

(b) С1-6 алкила, необязательно содержащего один гидрокси,

(c) оксо,

(d) C1-6 алкоксикарбонила или

(е) C1-6 алкилкарбонила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из С1-6 алкилкарбонилокси и гидрокси;

(11') C1-6 алкоксикарбонила,

(12') C3-6 циклоалкила, необязательно содержащего один гидрокси,

(13') С1-6 алкокси,

(14') C2-6 алкинила,

(15') С6-10 арила, необязательно содержащего 1 или 2 С1-6 алкокси,

(16') карбамоила и

(17') C1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из:

(a) C1-6 алкилкарбонилокси,

(b) C1-6 алкокси и

(c) гидрокси;

(2) C3-6 циклоалкила или 1,2,3,4-тетрагидронафталинила, необязательно содержащего 1 или 2 заместителя, выбранных из:

(1') амино, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из:

(a) C1-6 алкоксикарбонила и

(b) C1-6 алкилкарбонила, необязательно содержащего один гидрокси или C1-6 алкилкарбонилокси;

(2') гидрокси,

(3') карбокси,

(4') С1-6 алкоксикарбонила,

(5') C1-6 алкилкарбамоила, необязательно содержащего один гидрокси,

(6') C1-6 алкила, необязательно содержащего один гидрокси, и

(7') С1-6 алкоксикарбониламино;

(3) С6-10 арила и

(4) 3-азетидинила, 3-пирролидинила, 4-пиперидила, 2-тетрагидрофурила, 3-азепанила, 4-азепанила, тетрагидротиопиран-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, необязательно содержащего 1-4 заместителя, выбранных из:

(1') C1-6 алкила, необязательно содержащего 1-5 заместителей, выбранных из:

(a) С6-10 арила,

(b) гидрокси и

(c) атома галогена;

(2') C1-6 алкилкарбонила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из:

(a) C1-6 алкилкарбонилокси,

(b) гидрокси,

(c) С1-6 алкокси,

(d) C1-6 алкилсульфонила и

(e) амино,

(3') C1-6 алкоксикарбонила,

(4') 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-тиазолила, 4-пиримидинила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из:

(a) C1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 атома галогена,

(b) циано,

(c) карбамоила,

(d) C1-6 алкокси и

(e) C1-6 алкилкарбамоила;

(5') оксо,

(6') C1-6 алкилкарбамоила,

(7') C1-6 алкилсульфонила,

(8') С6-10 арила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из:

(a) гидрокси,

(b) циано и

(c) С1-6 алкилсульфонила;

(9') 2-пирролидинилкарбонила, 2-тетрагидрофурилкарбонила и

(10') С6-10 арилоксикарбонила;

(В) пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, тиоморфолин-4-илкарбонил или диазепан-1-илкарбонил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из:

(1) C1-6 алкила, необязательно содержащего один заместитель, выбранный из:

(a) 1-пирролидинила или бензодиоксол-5-ила,

(b) амино,

(c) C1-6 алкокси и

(d) C6-10 арила;

(2) амино, необязательно содержащего один С1-6 алкилкарбонил,

(3) N-С1-6 алкил-N-(С1-6 алкилкарбонил)амино,

(4) 1-пирролидинила или 2-пиридила,

(5) С1-6 алкилкарбонила, необязательно замещенного одним C1-6 алкилкарбонилокси,

(6) С6-10 арила и

(7) оксо; или

(С) пиперидин-1-илкарбонил, конденсированный с циклогексановым кольцом, бензольным кольцом или 1,3-диоксольным кольцом;

R3 включает

(1) C1-4 алкокси, необязательно содержащий один

(a) C1-6 алкокси,

(b) С3-6циклоалкил,

(c) С6-10 арил или

(d) 4-пиридил, морфолино, 2-тетрагидрофурил, или

(2) С1-4алкокси, необязательно содержащий 1-3 атома галогена;

RAA1 и RAA2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6 алкил; или RAA1 и RAA2 связаны друг с другом с образованием бензольного кольца, необязательно замещенного галогеном, циклогексенового кольца или пиридинового кольца, и

R4 представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C1-6 алкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из:

(1') C3-6 циклоалкила,

(2') С6-10 арила, необязательно содержащего

(i) один или два C1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 атома галогена, или

(ii) 1-3 атома галогена;

(3') C1-6 алкилкарбонила,

(4') С6-10 арилкарбонила, необязательно содержащего один атом галогена или C1-6 алкокси,

(5') C1-6 алкоксикарбонила,

(6') С6-10 арилкарбамоила,

(7') 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-пирролила, 2-имидазолила, 2-фурила, 2-тетрагидрофурила, необязательно содержащего 1 или 2 C1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 атома галогена,

(8') С6-10 арилокси,

(9') карбокси,

(10') циано и

(11') C1-6 алкокси, необязательно содержащего один С6-10 арил; или

(3) C1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 атома галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, которое представлено формулой

Увеличить масштаб

где X, R2, R3 и R4 такие, как определено в п.1,

RA1 и RA2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C1-6 алкил.

3. Соединение по п.1, которое представлено формулой

Увеличить масштаб

где X, R2, R3 и R4 такие, как определено в п.1,

кольцо В представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное одним галогеном, циклогексеновое кольцо или пиридиновое кольцо.

4. N-[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

5. N-[1-(Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-3-метокси-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

6. 3-Этокси-6-этил-N-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-4,5-ди­гидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

7. N-[1-(Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1,6-диметил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэток­си)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

8. 6-Этил-N-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифтор­этокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическое средство, содержащее соединение по п.1.

10. Фармацевтическое средство по п.9, которое является Smoothened ингибитором.

11. Фармацевтическое средство по п.9, которое является средством для профилактики или лечения рака.

12. Способ ингибирования Smoothened у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.

13. Способ профилактики или лечения рака у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.

14. Применение соединения по п.1 для получения ингибитора Smoothened.

15. Применение соединения по п.1 для получения средства для профилактики или лечения рака.

наверх