Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 4´2014

(11)

019486 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201070281

(22)

2008.08.14

(51)

C07D 209/40 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
A61K 31/454 (2006.01)
A61K 31/496 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)

(31)

0705858

(32)

2007.08.16

(33)

FR

(43)

2010.08.30

(86)

PCT/FR2008/001190

(87)

WO 2009/056707 2009.05.07

(71)

(73) САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

(72)

Барони Марко, Пулео Летиция (FR)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-2-ОНА, ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 3, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой Увеличить масштабобозначает простую или двойную связь,

X обозначает -N<, -CH< или Увеличить масштаб,

Y обозначает >N- или >СН- при условии, что по меньшей мере один из X или Y обозначает N;

Ar обозначает (С6-10)арильную группу, выбранную из фенила и нафтила, или гетероарильную группу, выбранную из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола, причем арильная или гетероарильная группа может быть замещена несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С1-6)алкила, (С1-6)галогеналкила, пергалоген(С1-3)алкила, (С1-6)алкокси, пергалоген(С1-3)ал­кокси и (С6-10)арила;

R1 обозначает атом водорода, (С1-6)алкил, -С(=O)(С1-6)алкил или -C(=O)(С6-10)арил;

R2, R3 и R4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, CN, ОН, (С1-6)алкил, возможно замещенный атомом галогена или ОН; пергалоген(С1-3)алкил, (С1-6)алкокси, пергалоген(С1-3)алкокси, аминокарбонил, (С1-6)алкиламинокарбонил, ди(С1-6)алкиламинокарбонил, (С6-10)арил, (С6-10)арилокси или гетероарил, выбранный из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола; при этом (С6-10)арильная, (С6-10) арилокси или гетероарильная группа возможно замещена атомом галогена, CN, ОН, (С1-6)алкилом, пергалоген(С1-3)алкилом или (С1-6)алкокси, при условии, что по меньшей мере один из R2, R3 или R4 не является Н;

R5 обозначает (С1-6)алкил или (С2-6)алкенил и

n обозначает 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением 5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]индол-2-она.

2. Соединение по п.1, где Увеличить масштаб обозначает простую или двойную связь;

X обозначает -СН<, -N< или Увеличить масштаб

Y обозначает >N- или >СН-;

при условии, что по меньшей мере один из X или Y обозначает N;

Ar обозначает (С6-10)арильную группу, выбранную из фенила и нафтила, или гетероарильную группу, выбранную из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола, причем арильная или гетероарильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С1-6)алкокси, (С6-10)арила, пергалоген(С1-3)алкила и (С1-6)алкила;

R1 обозначает атом водорода, -С(=O)(С1-6)алкил, -С(=O)(С6-10)арил или (С1-6)алкил;

R2, R3 и R4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, (С1-6)алкил, пергалоген(С1-3)алкил, CN, (С6-10)арил, гетероарил, ОН, (С1-6)алкокси, пергалоген(С1-3)алкокси, аминокарбонил, (С1-6)алкиламинокарбонил или ди(С1-6)алкиламинокарбонил, при условии, что по меньшей мере один из R2, R3 или R4 не является H;

R5 обозначает (С1-6)алкил;

n обозначает 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где Увеличить масштаб обозначает простую или двойную связь,

X обозначает -N<, -CH< или Увеличить масштаб

Y обозначает >N- или >СН-;

при условии, что по меньшей мере один из X или Y обозначает N;

Ar обозначает (С6-10)арильную группу, выбранную из фенила и нафтила, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, (С1-6)алкокси, (С1-6)алкила, (С6-10)арила, трифторметила и трифторметокси;

R1 обозначает атом водорода, -С(=O)(С1-6)алкил, -С(=O)(С6-10)арил или (С1-6)алкил;

R2, R3 и R4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, (С1-6)алкил или трифторметил, при условии, что по меньшей мере один из R2, R3 и R4 не является Н;

R5 обозначает (С1-6)алкил;

n обозначает 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Увеличить масштаб обозначает простую или двойную связь,

X обозначает -N<, -CH< или Увеличить масштаб,

Y обозначает >N- или >СН-; при условии, что по меньшей мере один из X или Y обозначает N;

Ar обозначает фенил или нафтил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, метокси, метила, третбутила, фенила, трифторметила и трифторметокси;

R1 обозначает атом водорода, -C(=O)метил, -С(=O)фенил или метил;

R2, R3, R4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена или трифторметил, при условии, что по меньшей мере один из R2, R3 или R4 не является Н;

R5 обозначает метил, этил или 2-пропил;

n обозначает 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1 или 2, где

Ar обозначает гетероарильную группу, выбранную из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С1-6)алкокси, (С6-10)арила, пергалоген(С1-3)алкила и (С1-6)алкила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, выбираемое из

(+)N-[5,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида;

(+)N-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1-этилпиперидин-4-ил)ацетамида;

N-[4,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида;

N-[4-трифторметил-6-циано-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

(+)N-[1-бензоил-5,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида;

3-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетиламин]-2-оксо-4-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-карбоксамида;

N-[6-хлор-3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида;

(+)N-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)ацетамида;

N-[4,6-дихлор-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

N-[4,6-дихлор-3-(3-фтор-4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

N-[4,6-дихлор-3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

N-[4,6-дихлор-1-этил-3-(2-метилбензо[b]тиофен-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(1-этилпиперидин-4-ил)ацетамида;

N-[4,6-дихлор-1-этил-3-(2-метилбензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

N-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой X обозначает -N<, отличающийся тем, что вводят в реакцию соединение общей формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой R2, R3, R4 и Ar такие, как определено по любому из пп.1-6, и соединение общей формулы (VI)

Увеличить масштаб

в которой Hal' и Hal'', одинаковые или разные, независимо обозначают атом галогена,

затем вводят в реакцию полученное соединение общей формулы (III)

Увеличить масштаб

и соединение общей формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которых R2, R3, R4, R5, Y, Ar и n такие, как определено в пп.1-6, и Hal'' обозначает атом галогена;

полученное соединение формулы (I), в которой X обозначает -N< и R1 обозначает Н, вводят в реакцию с соединением формулы (II)

R1-Hal (II)

в которой R1, не являющийся Н, имеет то же определение, что и в пп.1-6, и Hal обозначает атом галогена.

8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором вводят в реакцию соединение общей формулы (V)

Увеличить масштаб

и соединение общей формулы (VII)

Увеличить масштаб

в которой Увеличить масштаб X, Y, R5 и n определены по любому из пп.1-6;

вводят в реакцию полученное соединение формулы (I), в которой R1 обозначает Н, с соединением формулы (II)

R3-Hal (II)

в которой R1, не являющийся Н, имеет то же определение, что и в пп.1-6, и Hal обозначает атом галогена.

9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором R1 обозначает (С1-6)алкил, а X обозначает -N<, отличающийся тем, что вводят в реакцию соединение общей формулы (XXVIII)

Увеличить масштаб

в которой R2, R3, R4 и Ar определены по любому из пп.1-6 и ALK обозначает (С1-6)алкил, и соединение общей формулы (VI)

Увеличить масштаб

в которой Hal' и Hal'', одинаковые или разные, независимо обозначают атом галогена,

затем вводят в реакцию полученное соединение общей формулы (XXIX)

Увеличить масштаб

и соединение общей формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которых R2, R3, R4, R5, Y, Ar и n такие, как определено в пп.1-6, и Hal'' обозначает атом галогена.

10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором R1 обозначает (С1-6)алкил, в котором вводят в реакцию соединение общей формулы (XXVIII)

Увеличить масштаб

и соединение общей формулы (VII)

Увеличить масштаб

в которой Увеличить масштаб X, Y, R5 и n определены по любому из пп.1-6.

11. Способ по любому из пп.7-10, включающий последующую стадию выделения целевого соединения общей формулы (I).

12. Соединение формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой R2, R3, R4 и Ar определены по любому из пп.1-6 и Hal обозначает атом галогена, за исключением 5-хлор-3-(2-хлорацетамид)-3-(2-хлорфенил)-1,3-дигидроиндол-2-она.

13. Соединение формулы (III) по п.12, в которой Ar обозначает гетероарильную группу, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С1-6)алкокси, (С6-10)арила, пергалоген(С1-3)алкила и (С1-6)алкила.

14. Соединение общей формулы (XXVIII)

Увеличить масштаб

в которой R2, R3, R4 и Ar определены по любому из пп.1-6 и ALK обозначает (С1-6)алкил.

15. Соединение общей формулы (XXIX)

Увеличить масштаб

в которой R2, R3, R4 и Ar определены по любому из пп.1-6, ALK обозначает (С1-6)алкил и Hal'' обозначает атом галогена.

16. Лекарственное средство для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы тела, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы тела, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы тела.

19. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы тела, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими активными ингредиентами, выбранными из средств против ожирения и антидиабетических средств.

наверх