|
| |
(11) | 018296 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201171476 |
(22) | 2010.05.27 |
(51) | C07D 211/34 (2006.01)
A61K 31/451 (2006.01) |
(31) | 09161460.2 |
(32) | 2009.05.29 |
(33) | EP |
(43) | 2012.05.30 |
(86) | PCT/EP2010/057319 |
(87) | WO 2010/136526 2010.12.02 |
(71) | (73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) |
(72) | Копманс Алекс Херман, Хут Жером Альбер Жозеф, Виллемсенс Альбер Луи Анна, Каук Ваутер Луи Ж., Ван Дюн Йоаннес Петрус (BE) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | РАЗДЕЛЕНИЕ (±)-МЕТИЛФЕНИЛ[4-[4-[[[4'-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ДИФЕНИЛИЛ]КАРБОНИЛ]АМИНО]ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ]АЦЕТАТА |
(57) 1. Способ выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его фармацевтически приемлемой соли из (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты последовательными стадиями:
a) смешивания (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты с (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой или ее щелочной или щелочно-земельной солью, где молярное соотношение количества (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты к количеству (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата находится в интервале от 0,5 до 1,1, в растворителе, выбранном из 2-бутанона, 4-метил-2-пентанона, этилацетата и 1-пропанола или их смеси при повышенной температуре в интервале от 60 до 65°C;
b) охлаждения смеси со стадии а) и выделения соли выпавшего метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты и оставления фильтрата, содержащего соль (2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты,
c) выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата из указанной выпавшей соли и, необязательно, переведения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, в котором растворителем на стадии а) является 2-бутанон.
3. Способ по п.2, в котором смесь на стадии b) охлаждают в соответствии с нелинейной кривой охлаждения.
4. Способ по п.3, в котором кривая охлаждения включает в себя охлаждение до 55°C в течение 15 мин, до 17,5°C в течение 4 ч и до 17°C в течение промежутка времени от 1 до 16 ч.
5. Способ по п.4, где молярное соотношение составляет 1,05.
6. Способ по п.1, в котором соль (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты с метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетатом переводят в форму ее свободного основания на стадии с) растворением указанной соли в органическом растворителе - монометиловом эфире пропиленгликоля при повышенной температуре с последующим добавлением водного раствора, содержащего неорганическое или органическое основание, выбранное из гидроксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида аммония, охлаждением полученной реакционной смеси и выделением выпавшего в осадок метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.
7. Способ по п.1, в котором соль метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты, находящуюся в фильтрате, оставленном на стадии b), эпимеризуют в соль (±)метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты, нагревая фильтрат при повышенной температуре 100°C в течение продолжительного времени, необязательно, при повышенном давлении от 350 до 400 кПа.
|
