(11) | 018268 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201100210 |
(22) | 2009.07.15 |
(51) | C07D 401/12 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
A61K 31/4545 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
A61P 9/12 (2006.01)
A61P 19/08 (2006.01)
A61P 25/02 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)
A61P 31/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) |
(31) | 61/081,058; 61/081,060; 61/081,069 |
(32) | 2008.07.16 |
(33) | US |
(43) | 2011.08.30 |
(86) | PCT/US2009/050618 |
(87) | WO 2010/009183 2010.01.21 |
(71) | (73) БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) |
(72) | Уокер Дин А., Росси Карен А., Ван Ин, Ву Ган (US) |
(74) | Дементьев В.Н. (RU) |
(54) | АНАЛОГИ ПИРИДОНА И ПИРИДАЗОНА КАК МОДУЛЯТОРЫ GPR119 |
(57) 1. Соединение формулы I
или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, при этом
Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой фенил, бензил, бензо[d]оксазолил или пиридинил, любой из которых необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R2 представляет собой пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R5 представляет собой (С1-С8)алкил, который необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R6 в каждом случае независимо выбран из (С1-С8)алкила, 3-10-членной насыщенной или частично ненасыщенной циклической углеводородной группы, содержащей от 1 до 3 колец, которые могут быть соединены с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила и нафтила, галогена, -CN, -NO2,
-CF3, -OCHF2, -OR10, -ОН, -C(=O)R10 или -S(O)2R10;
R9 в каждом случае независимо выбран из водорода или (С1-С8)алкила;
R10 в каждом случае независимо представляет собой (С1-С8)алкил;
R21 представляет собой водород, (С1-С8)алкил, галоген(С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, фенил, галоген,
-NH2, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR10 или -C(=O)NR9R9;
T1, Т2, Т3, Т4 представляют собой водород, галоген или (С1-С8)алкил;
при условии, что, когда Z представляет собой СН, a R1 представляет собой фенил или пиридинил, все радикалы T1, T2, Т3 и Т4 не могут быть представлены водородом.
2. Соединение, его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом соединение формулы I представляет собой соединение формулы II(у)
при этом Z, R1, R2, R21, Т3 и Т4 определяются, как в п.1.
3. Соединение, его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом соединение формулы I представляет собой соединение формулы II(z)
при этом Z, R1, R2 и R21 определяются, как в п.1.
4. Соединение, его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом
Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой фенил, бензил или пиридинил, любой из которых необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R2 представляет собой пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R5 представляет собой (С1-С8)алкил, который необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R6 в каждом случае независимо выбран из (С1-С8)алкила, 3-10-членной насыщенной или частично ненасыщенной циклической углеводородной группы, содержащей от 1 до 3 колец, которые могут быть соединены с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила и нафтила, галогена, -CN, -NO2,
-CF3, -OCHF2, -OR10, -ОН, -C(=O)R10 или -S(O)2R10;
R9 в каждом случае независимо выбран из водорода или (С1-С8)алкила;
R10 в каждом случае независимо представляет собой (С1-С8)алкил;
R21 представляет собой водород, (С1-С8)алкил, галоген(С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, фенил, галоген,
-NH2, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR10 или -C(=O)NR9R9;
T1, Т2, Т3, Т4 представляют собой водород или (С1-С8)алкил.
5. Соединение, его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом
Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой фенил, бензил, бензо[d]оксазолил или пиридинил, любой из которых необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R2 представляет собой пиримидинил или -C(=O)R5, при этом пиримидинил необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R5 представляет собой (С3-С4)алкил;
R6 в каждом случае независимо выбран из (С1-С4)алкила, циклопропила, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -OCHF2, -OR10 или -S(O)2R10;
R9 в каждом случае независимо выбран из водорода или метила;
R10 в каждом случае независимо представляет собой метил;
R21 представляет собой водород, гидроксиметил, фенил, галоген, -CN, -C(=O)OR10 или -C(=O)NR9R9;
T1, Т2, Т3, Т4 представляют собой водород или метил.
6. Соединение, его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом
Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой фенил, бензил, бензо[d]оксазолил или пиридинил, любой из которых необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R2 представляет собой пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R5 представляет собой (С3-С4)алкил;
R6 в каждом случае независимо выбран из (С1-С4)алкила, циклопропила, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -OCHF2, -OR10, -C(=O)R10 и -S(O)2R10;
R9 в каждом случае независимо выбран из водорода или метила;
R10 в каждом случае независимо представляет собой метил;
R21 представляет собой водород, гидроксиметил, фенил, галоген, -CN, -C(=O)OR10 или -C(=O)NR9R9;
T1 и Т2 представляют собой водород;
Т3, Т4 представляют собой водород или метил.
7. Соединение, его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом
Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой фенил, бензил, бензо[d]оксазолил или пиридинил, любой из которых необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R2 представляет собой пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R5 представляет собой (С3-С4)алкил;
R6 в каждом случае независимо выбран из (С1-С4)алкила, циклопропила, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -OCHF2, -OR10, -C(=O)R10 и -S(O)2R10;
R9 в каждом случае независимо выбран из водорода или метила;
R10 в каждом случае независимо представляет собой метил;
R21 представляет собой водород, гидроксиметил, фенил, галоген, -CN, -C(=O)OR10 или -C(=O)NR9R9;
T1, T2 и Т4 представляют собой водород и
Т3 представляет собой водород или метил.
8. Соединение, его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом
Z представляет собой СН или N;
R1 представляет собой фенил, бензо[d]оксазолил или пиридинил, любой из которых необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R2 представляет собой пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил необязательно может быть замещен одним или более радикалами R6;
R5 представляет собой (С3-С4)алкил;
R6 в каждом случае независимо выбран из (С1-С4)алкила, циклопропила, галогена, -CN, -NO2, -CF3, -OCHF2, -OR10, -C(=O)R10 и -S(O)2R10;
R9 в каждом случае независимо выбран из водорода или метила;
R10 в каждом случае независимо представляет собой метил;
R21 представляет собой водород, гидроксиметил, фенил, галоген, -CN, -C(=O)OR10 или -C(=O)NR9R9;
T1, T2 и Т4 представляют собой водород и
Т3 представляет собой водород или метил.
9. Соединение по п.1, представляющее собой
транс-трет-бутил-2-метил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
цис-трет-бутил-2-метил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
цис-4-(2-метил-1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он, соль TFA;
транс-4-(2-метил-1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он, соль TFA;
1-(2-метилбензо[d]оксазол-5-ил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он;
1-(2-изопропилбензо[d]оксазол-5-ил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он;
1-(2-метилбензо[d]оксазол-6-ил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он, солянокислая соль;
трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
2-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридазин-3(2Н)-он;
5-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридазин-3(2Н)-он;
5-(1-(5-ацетилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридазин-3(2Н)-он;
5-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридазин-3(2Н)-он;
трет-бутил-4-(1-(4-метоксибензил)-6-оксо-3-фенил-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
метил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)-1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
трет-бутил-4-(1-(3,4-дихлорфенил)-3-(метилкарбамоил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(3-карбамоил-1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(1-(3,4-дихлорфенил)-3-(гидроксиметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
метил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
трет-бутил-4-(1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(3-циано-1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
4-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(3,4-дихлорфенил)-4-(1-(5-йодпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
трет-бутил-4-(3-амино-1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
трет-бутил-4-(3-хлор-1-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
2-(3,4-дихлорфенил)-5-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридазин-3(2Н)-он;
метил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
метил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)-1-(6-цианопиридин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
трет-бутил-4-(3-циано-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
метил-1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
метил-1-(4-циано-3-фторфенил)-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
трет-бутил-4-(3-циано-1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(3-циано-1-(6-цианопиридин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
1-(4-циано-3-фторфенил)-4-(1-(5-йодпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(6-цианопиридин-3-ил)-4-(1-(5-йодпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-4-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(6-цианопиридин-3-ил)-6-оксо-4-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
метил-4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
метил-1-(4-бром-3-фторфенил)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
метил-1-(4-бром-2-фторфенил)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат;
трет-бутил-4-(1-(4-бром-3-фторфенил)-3-циано-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(1-(4-бром-2-фторфенил)-3-циано-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
4-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
4-(1-(5-йодпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-4-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
6-(гидроксиметил)-5-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-(гидроксиметил)-5-(1-(5-йодпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридазин-3(2Н)-он;
4-(1-(5-цианопиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(4-бром-3-фторфенил)-4-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
1-(4-бром-2-фторфенил)-4-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
трет-бутил-4-(1-(4-циано-3-фторфенил)-3-(гидроксиметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(3-циано-1-(4-нитрофенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
4-(1-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбонитрил;
изопропил-4-(3-циано-1-(4-циано-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
изопропил-4-(3-циано-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат;
транс-трет-бутил-4-(5-хлор-1-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат или
цис- и транс-изомеры 4-(5-хлор-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-4-илокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензонитрила.
10. Фармацевтическая композиция для предупреждения, подавления или лечения прогрессирования или начала заболеваний или расстройств, связанных с активностью рецептора GPR119, связанного с G-белком, состоящая из терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.
| 
