(11)	018266 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201071110
(22)	2009.03.20
(51)	C07D 471/04 (2006.01) C07D 231/28 (2006.01) C07D 233/56 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	0801580
(32)	2008.03.21
(33)	FR
(43)	2011.04.29
(86)	PCT/FR2009/000297
(87)	WO 2009/144391 2009.12.03
(71)	(73) САНОФИ-АВЕНТИС (FR)
(72)	Де Перетти Даниэлль, Эванно Янник (FR)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПОЛИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-6-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ

(57) 1. Соединения формулы (I)

в которой R₁ представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, причем эти две группы могут быть замещены одним или несколькими атомами или группами, независимо друг от друга выбранными из следующих атомов или групп: галоген, C₁-C₁₀-алкил, галоген-C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-тиоалкил, -S(О)₂-C₁-C₁₀-алкил, циано-, нитро, гидрокси-С₁-С₁₀-алкилен, NRaRb-C₁-C₁₀-алкилен, CONRaRb, SO₂NRaRb, NRcCORd, NRcC(O)ORe, NRcSO₂Re или гетероарилов, выбранных из пирролидина и морфолина;

X представляет собой 1-4 одинаковых или различающихся между собой заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-алкила, в случае необходимости замещенного одной или несколькими гидроксильными группами;

R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода;

C₁-C₁₀-алкильную группу, причем эта группа может быть замещена группой Rf;

R₂ и X совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать углеродный цикл из 5-7 атомов углерода;

R₄ представляет собой атом водорода;

C₁-C₁₀-алкильную группу, причем эта группа может быть замещена группой Rf;

Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой атом водорода либо C₁-C₁₀-алкильную группу либо Ra и Rb совместно со связанным с ними атомом азота образуют пирролидиновую группу или морфолинильную группу;

Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода либо C₁-C₁₀-алкильную группу;

Re представляет собой C₁-C₁₀-алкильную группу;

Rf представляет собой C₁-C₁₀-алкоксигруппу;

в виде основания или соли присоединения с кислотой.

2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что

X представляет собой один или два одинаковых или различающихся между собой заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-алкокси-, причем C₁-C₁₀-алкил может быть замещен гидроксильной группой;

R₂ и X совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать углеродный цикл из 5 или 6 атомов углерода.

3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающиеся тем, что замещение фенильного ядра группой происходит в положения 2, 3 или 4.

4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что

R₁ представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, возможно замещенную одним или несколькими атомами или группами, выбранными независимо друг от друга из атомов галогена или C₁-C₁₀-алкильных, C₁-C₁₀-алкокси-, нитро-, S(O)₂-C₁-С₁₀-алкильных, галоген-C₁-C₁₀-алкильных, циано-, C₁-C₁₀-тиоалкильных, NRcCORd, гидрокси-C₁-C₁₀-алкиленовых, NRcSO₂Re, CONRaRb, NRcC(O)ORe, SO₂NRaRb, NRaRb-C₁-C₁₀-алкиленовых групп;

Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C₁-C₁₀-алкильную группу,

либо Ra и Rb совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную или морфолинильную группу;

Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C₁-C₁₀-алкильную группу;

Re представляет собой C₁-C₁₀-алкильную группу;

X представляет собой один или два одинаковых или различающихся между собой заместителя, выбранных из галогена, C₁-C₁₀-алкилов, C₁-C₁₀-алкокси-, причем C₁-C₁₀-алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой;

R₂ и X совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать углеродный цикл из 5 или 6 атомов углерода;

R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C₁-C₁₀-алкильную группу;

R₄ представляет собой атом водорода или C₁-C₁₀-алкильную группу, причем эта группа может быть замещена группой Rf;

Rf представляет собой C₁-C₁₀-алкоксигруппу;

замещение фенильного ядра группой происходит в положения 2, 3 или 4,

в виде основания или соли присоединения с кислотой.

5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что

R₁ представляет собой фенильную группу, возможно замещенную галогеном, C₁-C₁₀-алкильной или C₁-C₁₀-алкоксигруппой;

X представляет собой один или несколько галогенов, C₁-C₁₀-алкилов, C₁-C₁₀-алкокси- или гидрокси-C₁-C₁₀-алкилов;

R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C₁-C₁₀-алкильную группу;

R₂ и X совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать углеродный цикл из 6 атомов углерода;

R₄ представляет собой атом водорода;

в виде основания или соли присоединения с кислотой.

6. Соединение, выбранное из группы, включающей

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-фторфенил}метанол;

1-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-фторфенил}этанол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2,6-дифторфенил}метанол;

1-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2,6-дифторфенил}этанол;

1-{5-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-фторфенил}этанол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-5-метилфенил}метанол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-5-метоксифенил}метанол;

7-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол;

5-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-4-метилфенил}метанол;

{5-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-фторфенил}метанол;

{5-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-метилфенил}метанол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-метилфенил}метанол;

[2-фтор-4-(2-п-толилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]метанол;

[2-фтор-6-(2-п-толилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]метанол;

{2-фтор-6-[2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2-фтор-4-[2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол и его хлоргидрат;

[2-фтор-4-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]метанол и его хлоргидрат;

{2-фтор-3-[2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

[2-фтор-6-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]метанол и его хлоргидрат;

[2-фтор-3-(2-п-толилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]метанол;

1-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-4-фторфенил}этанол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-4-фторфенил}метанол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-4-метоксифенил}метанол;

1-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-4-метоксифенил}этанол;

{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-5-(гидроксиметил)фенил}метанол;

[2-фтор-3-[2-(нафтил-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил]метанол;

[2-фтор-3-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]метанол и его хлоргидрат;

(+)-1-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-4-фторфенил}этанол;

(-)-1-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-4-фторфенил}этанол;

{2-[2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-6-фторфенил}метанол;

{3-[2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2,6-дифторфенил}метанол;

2-{4-фтор-3-[2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}пропан-2 -ол;

1-{4-фтор-3-[2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}этанол;

2-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2,6-дифторфенил}пропан-2-ол;

1-[4-фтор-2-(2-нафтил-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]этанол;

6-(2,4-дифтор-3-метоксиметилфенил)-2-п-толилимидазо[1,2-а]пиридин;

{2-фтор-6-[2-(4-нитрофенил)имидазо[1, 2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2,6-дифтор-3-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{3-[2-(3,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2,6-дифторфенил}метанол;

{2,6-дифтор-3-[2-(2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{3-[2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2,6-дифторфенил}метанол;

2,6-дифтор-3-[2-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

2-[2-метил-3-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил]пропан-2-ол;

7-[2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]индан-1-ол;

2-(4-хлорфенил)-6-[2,4-дифтор-3-[(2-метоксиэтил)оксиметил]фенил]имидазо[1,2-а]пиридин;

7-[2-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-1-метилиндан-1-ол;

2-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-метоксифенил}пропан-2-ол;

1-{3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-метоксифенил}этанол;

{2-фтор-6-[2-(4-трифторметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2-фтор-6-[2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2-фтор-6-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2-фтор-6-[2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2-[2-(3,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-6-фторфенил}метанол;

3-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]бензонитрил;

{2-фтор-6-[2-(2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2-[2-(3-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-6-фторфенил}метанол;

{2-[2-(4-хлор-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-6-фторфенил}метанол;

{2-[2-(3-хлор-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-6-фторфенил}метанол;

{2-фтор-6-[2-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2,6-дифтор-3-[2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2,6-дифтор-3-[2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

3-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]бензонитрил;

{2,6-дифтор-3-[2-(4-хлор-3-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2,6-дифтор-3-[2-(3-хлор-4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

{2,6-дифтор-3-[2-(4-метилтиофенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

2-[2-хлор-3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}пропан-2-ол;

1-[2-хлор-3-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}этанол;

{2-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-6-фторфенил}метанол;

2-(4-хлорфенил)-6-[3-фтор-2-[(2-метоксиэтил)оксиметил]фенил]имидазо[1,2-а]пиридин;

N-{3-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;

{4-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}метанол;

{3-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}метанол;

N-{4-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}метансульфонамид;

4-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилбензамид;

метил{4-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}карбамат;

4-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-N-метилбензамид;

N-{4-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;

{2-фтор-6-[2-(4-морфолин-4-илфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

3-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилбензолсульфонамид;

(2-фтор-6-{2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}фенил)метанол;

2-фтор-4-[6-(3-фтор-2-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил]-N,N-диметилбензамид;

N-{3-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;

{4-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}метанол;

{3-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}метанол;

4-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилбензамид;

метил{4-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}карбамат;

4-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-N-метилбензамид;

N-{4-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}ацетамид;

{2,6-дифтор-3-[2-(4-морфолин-4-илфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]фенил}метанол;

N-{3-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]фенил}изобутирамид;

3-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-N,N-диметилбензолсульфонамид;

(2,6-дифтор-3-{2-[4-(1-пирролидин-1-илэтил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}фенил)метанол;

4-[6-(2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-2-фтор-N,N-дициметилбензамид.

7. Лекарственное средство, обладающее модулирующим действием на рецепторы NOT, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 либо соль присоединения этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующим действием на рецепторы NOT, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 либо фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний.

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний мозга и эпилепсии.

11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики психиатрических заболеваний.

12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики воспалительных заболеваний.

13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики остеопороза и онкологических заболеваний.

14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики болезней Паркинсона и Альцгеймера, таупатий, рассеянного склероза.

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики шизофрении, депрессии, зависимости от веществ, синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

16. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в котором соединение формулы (II)

17. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в котором соединение общей формулы (VI)

в которой R2, R3 и X определены по п.1 и R7 представляет собой R4 или группу (PG), являющуюся защитной по отношению к гидроксильной группе, вводят в реакцию с бромкетоном общей формулы (VII)

в которой R1 определен по п.1.

18. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в котором соединение формулы (II)

в которой R1 определен по п.1 и Y представляет собой атом галогена или производное бора, вводят в реакцию с производным общей формулы (III')

в которой X определен по п.1 и Z представляет собой производное бора или олова, если Y представляет собой атом галогена, или атом галогена, если Y представляет собой производное бора, и R_5' представляет собой либо карбонильное производное R₂CO, в котором R2 определен по п.1, либо алкилкарбоксилат, с образованием соединения общей формулы (IV), и затем соединение общей формулы (IV) вводят в реакцию с металлоорганическим производным с образованием соединения общей формулы (I).

19. Способ получения соединений формулы (I), в котором соединение общей формулы (VI)

в которой R2, R3 и X определены по п.1 и R7 представляет собой R4 или группу (PG), являющуюся защитной по отношению к гидроксильной группе, вводят в реакцию с бромкетоном общей формулы (VII)

в которой R1 определен по п.1.

20. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в котором соединение общей формулы (VI)

в которой R2, R3 и X определены по п.1 и R7 представляет собой R4 или группу (PG), являющуюся защитной по отношению к гидроксильной группе, вводят в реакцию с бромкетоном общей формулы (VII)

в которой R1 определен по п.1, с образованием соединения общей формулы (VIII)

в которой R7 представляет собой группу, являющуюся защитной по отношению к гидроксильной группе, и затем из соединения общей формулы (VIII) удаляют защитные группы с образованием соединения общей формулы (I).

21. Способ получения соединений формулы I по п.1, в котором соединение общей формулы (XI)

в которой X, R2 и R3 определены по п.1 и R7 представляет собой группу R4, вводят в реакцию с производным общей формулы (XII)

в которой R1 определен по п.1 и Z представляет собой производное бора или олова, с образованием соединений общей формулы (I).

22. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в котором соединение общей формулы (XI)

в которой X, R2 и R3 определены по п.1 и R7 представляет собой группу, являющуюся защитной по отношению к гидроксильной группе, вводят в реакцию с производным общей формулы (XII)

в которой R1 определен по п.1 и Z представляет собой производное бора или олова, с образованием соединений общей формулы (VIII)

в которой Rl, R2, R3 и X определены по п.1 и R4 представляет собой атом водорода, и затем из соединения общей формулы (VIII) удаляют защитные группы.

23. Промежуточное соединение, выбранное из группы, включающей

24. Способ получения по любому из пп.16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22, в котором соединения общих формул (II), (VI), (X), (XI) представляют собой соединения общих формул (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (VIa), (VIb), (Xa), (XIa) и (XIb).