(11)	018185 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201071043
(22)	2009.03.06
(51)	C07D 231/54 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/416 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 13/00 (2006.01)
(31)	08425141.2
(32)	2008.03.07
(33)	EP
(43)	2011.02.28
(86)	PCT/EP2009/052660
(87)	WO 2009/109654 2009.09.11
(71)	(73) АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО A.K.P.A.Ф. С.П.А. (IT)
(72)	Гульельмотти Анджело, Фурлотти Гвидо, Мангано Джорджина, Каццолла Никола (IT)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ЭКСПРЕССИЕЙ МСР-1 ИЛИ СХ3СR1

(57) 1. Соединение формулы (I)

где А может быть -X₁- или -X₁-O-X₂-, где

Х₁ может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;

Х₂ может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

Y может быть -ОН, -N(R₁₁)(R₁₂), -N(R₁₁)О(R₁₂), где

R₁₁ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R₁₁ вместе с R₁₂ образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R₁₂ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, имеющей 6 атомов углерода, гетероарильной группой, имеющей 6 атомов углерода и один атом N, алкиларильной группой, имеющей 6 атомов углерода, алкилгетероарильной группой, или R₁₂ вместе с R₁₁ образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R₁ и R₂, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R₃, R₄ и R₈, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO₂NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R₅ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и трифторметилом или R₅ вместе с одним из R₆ и R₇ образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода;

R₆ и R₇, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X₁ может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 2 атомов углерода, и Х₂ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X₁ выбран из группы, содержащей группу СН₂, группу СН₂СН₂, группу С(СН₃)₂ или группу С(СН₃)₂СН₂, и Х₂ выбран из группы, содержащей группу СН₂, группу СН₂СН₂, группу СН₂СН₂СН₂, группу С(СН₃)₂, группу С(СН₃)₂СН₂ или группу СН₂С(СН₃)₂СН₂.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что остаток А выбран из группы, содержащей группу СН₂, группу C(СН₃)₂, группу СН₂ОСН₂СН₂ и группу СН₂ОСН₂СН₂СН₂.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁₁ и R₁₂, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или вместе образует 5- или 6-членный гетероцикл.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ и R₂, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃, R₄ и R₈, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 атома углерода, атом Br, Cl или F, ОН-группу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO₂NR'R", где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены атомом водорода и алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₅ выбран из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 атома углерода, или R₅ вместе с одним из R₆ и R₇ образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₆ и R₇, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O.

10. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль является аддитивной солью с физиологически приемлемыми органическими или минеральными кислотами или основаниями.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые кислоты выбраны из группы, содержащей хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, азотную, уксусную, аскорбиновую, бензойную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, метансульфоновую, щавелевую, пара-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, янтарную, дубильную и винную кислоты.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые основания выбраны из группы, содержащей гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, N-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, N-(2-гидроксиэтил)пиперидин, N-(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из группы, содержащей вещества, придающие скольжение, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, наполнители, разбавители, корригенты, красящие вещества, разжижающие агенты, смазывающие вещества, консервирующие агенты, увлажнители, абсорбенты и подслащивающие вещества.

15. Применение соединения формулы (I)

где А может быть -Х₁- или -Х₁-О-Х₂-,

где X₁ может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;

Х₂ может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

Y может быть -ОН, -N(R₁₁)(R₁₂), -N(R₁₁)О(R₁₂), где

R₁₁ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R₁₁ вместе с R₁₂ образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R₁₂ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, имеющей 6 атомов углерода, гетероарильной группой, имеющей 6 атомов углерода и один атом N, алкиларильной группой, имеющей 6 атомов углерода, алкилгетероарильной группой, или R₁₂ вместе с R₁₁ образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R₁ и R₂, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R₃, R₄ и R₈, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO₂NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R₅ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и трифторметилом или R₅ вместе с одним из R₆ и R₇ образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода;

R₆ и R₇, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O,

для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией МСР-1 или CX3CR1, выбраны из группы, содержащей суставные заболевания, почечные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет, инсулинорезистентность и рак.

17. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией МСР-1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, артрит, индуцированный вирусными инфекциями, псориатический артрит, артроз, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, поликистозное заболевание почек, интерстициальное заболевание легких, фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-связанная деменция, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, острые коронарные заболевания, аденомы, карциномы и метастазы, метаболические заболевания и осложнения после хирургических вмешательств.

18. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией CX3CR1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коронарные нарушения, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию и осложнения после хирургических вмешательств.

19. Способ лечения или профилактики заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, отличающийся введением индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I)

где А может быть -X₁- или -Х₁-О-Х₂-,

где Х₁ может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;

Х₂ может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

Y может быть -ОН, -N(R₁₁)(R₁₂), -N(R₁₁)O(R₁₂), где

R₁₁ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R₁₁ вместе с R₁₂ образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R₁₂ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, имеющей 6 атомов углерода, гетероарильной группой, имеющей 6 атомов углерода и один атом N, алкиларильной группой, имеющей 6 атомов углерода, алкилгетероарильной группой, или R₁₂ вместе с R₁₁ образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R₁ и R₂, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R₃, R₄ и R₈, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R''), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO₂NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R₅ может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и трифторметилом или R₅ вместе с одним из R₆ и R₇ образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода;

R₆ и R₇, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O.