(11)	018050 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201000070
(22)	2008.06.26
(51)	C07K 14/47 (2006.01) C07K 14/435 (2006.01) C07D 207/16 (2006.01) C07D 209/42 (2006.01) C07D 209/52 (2006.01) C07D 211/60 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) A61K 31/401 (2006.01) A61K 31/4025 (2006.01) A61K 31/403 (2006.01) A61K 31/4035 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01)
(31)	07111316.1; 07115197.1
(32)	2007.06.28; 2007.08.29
(33)	EP
(43)	2010.06.30
(86)	PCT/EP2008/058139
(87)	WO 2009/000878 2008.12.31
(71)	(73) НОВАРТИС АГ (CH)
(72)	Флор Штефани, Рандль Штефан Андреас (CH), Остерманн Нильс, Хассипен Ульрих (DE), Берст Фредерик (FR), Бодендорф Урсула (CH), Герхартц Бернд, Марцинцик Андреас, Эрхардт Клаус (DE), Майнгасснер Йозеф Готтфрид (AT)
(74)	Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)
(54)	МОДУЛЯТОРЫ КАЛЛИКРЕИНА 7, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, ОПОСРЕДУЕМЫХ АКТИВНОСТЬЮ КАЛЛИКРЕИНА 7.

(57) 1. Соединение формулы

или его соль, в которой

R₁ обозначает С₂-С₈алкинил или галоген,

X обозначает СН=СН или S,

Y обозначает группу формулы

в которой

N-содержащая кольцевая система необязательно аннелирована с С₃-С₈циклоалкилом или C₆-С₁₈арилом,

n обозначает 1, 2 или 3,

R₂ обозначает С₁-С₈алкил, диС₁-С₈алкиламино-С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкил или (CH₂)_m-Z, где Z обозначает незамещенный или замещенный С₃-С₈циклоалкил, С₆-С₁₈арил или гетероциклил, имеющий 5-6 кольцевых членов и 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, и m обозначает 0, 1 или 2,

R₃ обозначает водород, С₁-С₈алкоксигруппу или С₆-С₁₈арил.

2. Соединение по п.1 или его соль, в котором

R₁ обозначает водород, этинил, хлор или бром,

X обозначает СН=СН или S,

Y обозначает группу формулы (II), в которой

N-содержащая кольцевая система необязательно аннелирована с циклопропилом, циклопентилом или фенилом,

n обозначает 1 или 2,

R₂ обозначает С₁-С₈алкил, С₁-С₄алкиламиногруппу, диС₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкоксигруппу, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил или

группу (CH₂)_m-Z, в которой Z обозначает незамещенный циклогексил, незамещенный фенил, фенил, замещенный С₁-С₄алкоксигруппой, фенил, замещенный гетероциклилом, который имеет 6 кольцевых членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, или

незамещенный или замещенный гетероциклил, который имеет 6 кольцевых членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О;

m обозначает 1 или 2,

R₃ обозначает водород или С₁-С₄алкоксигруппу.

3. Соединение по п.1 или 2 или его соль, в котором

Y обозначает группу формулы (II), в которой

N-содержащая кольцевая система необязательно аннелирована с циклопропилом, циклопентилом или фенилом,

R₂ обозначает метил, диметиламиноэтил, метоксиэтил или группу (CH₂)_m-Z, в которой Z обозначает незамещенный циклогексил, незамещенный фенил, фенил, замещенный метоксигруппой, пиперазинилом или морфолинилом; пиридинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный метилом или фенилом, и

m, n, R₁, R₃ и X имеют указанные выше значения.

4. Соединение по п.1, выбранное из

2-[(2-пиридин-3-ил-этил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(2-диметиламиноэтил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(2-пиридин-4-илэтил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(1-метилпиперидин-4-илметил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амид] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензиламид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амид] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-(4-морфолин-4-илметилбензиламид) 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-метиламид 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амид] 2-{[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]амида} (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(2-метоксиэтил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кисло­ты,

2-[(пиридин-3-илметил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(пиридин-4-илметил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)амид} 1-[(7-этилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоно­вой кислоты,

2-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид} 1-[(6-хлоронафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоно­вой кислоты,

2-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид} 1-[(7-хлоронафталин-1-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоно­вой кислоты,

2-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид} 1-[(5-бромобензо[b]тиофен-3-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикар­боновой кислоты,

2-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид} 1-[(5-хлоробензо[b]тиофен-3-илметил)амида] (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид} 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-)-пирролидин-1,2-дикарбо­новой кислоты,

2-[(пиридин-3-илметил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (2S,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(пиридин-3-илметил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты,

1-[(пиридин-3-илметил)амид] 2-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-гексагидроциклопента[с]пиррол-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(пиридин-3-илметил)амид] 1-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-2,3-дигидроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты,

1-[(пиридин-3-илметил)амид] 2-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (S)-1,3-дигидроизоиндол-1,2-дикарбоновой кислоты,

2-[(пиридин-3-илметил)амид] 3-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (1R,2S,5S)-3-азабицик­ло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоновой кислоты,

2-[(пиридин-3-илметил)амид] 3-[(7-этинилнафталин-1-илметил)амида] (1S,2S,5R)-3-азабицик­ло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоновой кислоты,

2-[(пиридин-3-илметил)амид] 3-[(7-хлорнафталин-1-илметил)амида] (1S,2S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоновой кислоты,

2-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид} 3-[(7-хлорнафталин-1-илметил)амида] (1S,2S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоновой кислоты

или их соли.

5. Соединение по любому из пп.1-4 в форме соли.

6. Соединение по любому из пп.1-5, предназначенное для применения в качестве фармацевтического средства.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по одному из пп.1-5 в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом, для лечения нарушений, опосредуемых активностью калликреина 7.

8. Способ лечения нарушений, опосредуемых активностью калликреина 7, при котором лечение заключается в том, что вводят индивидууму, который нуждается в таком лечении, в эффективном количестве соединение по одному из пп.1-5.

9. Способ по п.8, где указанное нарушение, которое опосредуется активностью калликреина 7, выбрано из группы, включающей воспалительные и/или гиперпролиферативные и зудящие кожные болезни, такие как келоиды, гипертрофические рубцы, угри, атопический дерматит, псориаз, пустулезный псориаз, розовые угри, синдром Нетертона или другие зудящие дерматозы, такие как узловатая почесуха Гайда, неспецифический зуд престарелых, а также другие болезни, связанные с нарушением барьерной функции эпителия, такие как состарившаяся кожа, воспалительное заболевание кишечника и болезнь Крона, а также панкреатит или рак, в частности рак яичника.