(11)	017732 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200901514
(22)	2008.05.09
(51)	A61K 31/497 (2006.01) A61K 31/4965 (2006.01)
(31)	60/917,383
(32)	2007.05.11
(33)	US
(43)	2010.04.30
(86)	PCT/US2008/063181
(87)	WO 2008/141135 2008.11.20
(71)	(73) РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(72)	Ляо Сянминь, Чжу Хайцзянь, Грилл Андреас (US)
(74)	Фелицына С.Б. (RU)
(54)	СОЛЬВАТНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДА ТРАНС-1{4-[2-[4-(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ]ЭТИЛ]ЦИКЛОГЕКСИЛ}-3,3-ДИМЕТИЛМОЧЕВИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЯХ И СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, ДЛЯ КОТОРЫХ НЕОБХОДИМА МОДУЛЯЦИЯ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

(57) 1. Кристаллическая форма гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины (форма III), обладающая образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим характеристические пики при примерно 4,1, примерно 12,3, примерно 16,5 и примерно 17,4±0,2° 2θ.

2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, практически как показано на фиг. 5.

3. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся эндотермой плавления при примерно 260°C, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

4. Способ получения кристаллической формы по п.1, включающий:

(i) добавление гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины к пиридину, нагревание этого раствора до температуры от примерно 30 до примерно 50°C и образование насыщенного раствора;

(ii) осаждение кристаллической формы из этого раствора;

(iii) извлечение кристаллической формы путем фильтрации осадка, образованного на этапе (ii), и сушку этой кристаллической формы.

5. Гидрохлорид транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой.

6. Форма сольвата с муравьиной кислотой по п.5, характеризующаяся образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим характеристические пики при примерно 3,8, примерно 7,4, примерно 18,3, примерно 24,2 и примерно 29,3±0,2° 2θ.

7. Форма сольвата с муравьиной кислотой по п.5, характеризующаяся образцом дифракции рентгеновских лучей на порошке, практически как показано на фиг. 9.

8. Способ получения гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины в форме сольвата с муравьиной кислотой, включающий:

(i) смешивание гидрохлорида транс-1{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины с муравьиной кислотой для образования сольвата и получение суспензии;

(ii) осаждение сольвата, образованного на этапе (i);

(iii) извлечение сольватной формы с муравьиной кислотой путем фильтрации осадка, образованного на этапе (ii), и сушку формы сольвата с муравьиной кислотой.

9. Фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму по любому из пп.1-3 и один или более фармацевтически приемлемый ингредиент.

10. Фармацевтическая композиция, включающая сольват с муравьиной кислотой по любому из пп.5-7 и один или более фармацевтически приемлемый ингредиент.

11. Способ лечения и/или предотвращения состояния, для которого необходима модуляция дофаминового рецептора(рецепторов), включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-3.

12. Способ лечения и/или предотвращения состояния, для которого необходима модуляция дофаминового рецептора(рецепторов), включающий введение пациенту, который в этом нуждается, эффективного количества формы сольвата с муравьиной кислотой по любому из пп.5-7.

13. Способ по п.11, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый D₃ рецептор и/или дофаминовый D₂ рецептор.

14. Способ по п.11, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).

15. Способ по п.14, где состояние представляет собой шизофрению.

16. Способ по п.14, где состояние представляет собой острую манию.

17. Способ по п.12, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый D₃ рецептор и/или дофаминовый D₂ рецептор.

18. Способ по п.12, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).

19. Способ по п.18, где состояние представляет собой шизофрению.

20. Способ по п.18, где состояние представляет собой острую манию.

21. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения состояния, при котором необходима модуляция дофаминового рецептора.

22. Применение сольватной формы по любому из пп.5-7 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения состояния, при котором необходима модуляция дофаминового рецептора.

23. Применение по п.21, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый D₃ рецептор и/или дофаминовый D₂ рецептор.

24. Применение по п.21, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).

25. Применение по п.24, где состояние представляет собой шизофрению.

26. Применение по п.24, где состояние представляет собой острую манию.

27. Применение по п.22, где дофаминовый рецептор представляет собой дофаминовый D₃ рецептор и/или дофаминовый D₂ рецептор.

28. Применение по п.22, где состояние выбирают из шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивного нарушения, сопровождающего шизофрению, от слабой до умеренной когнитивной недостаточности, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, острой мании, биполярного нарушения, параноидального и бредового нарушений, дискинетических нарушений: болезни Паркинсона, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками, депрессии, беспокойства и наркомании (токсикомании).

29. Применение по п.28, где состояние представляет собой шизофрению.

30. Применение по п.28, где состояние представляет собой острую манию.