(11)	017635 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200801758
(22)	2007.01.25
(51)	A61K 31/485 (2006.01) A61K 9/22 (2006.01)
(31)	06001754.8
(32)	2006.01.27
(33)	EP
(43)	2009.02.27
(86)	PCT/EP2007/050751
(87)	WO 2007/085637 2007.08.02
(71)	(73) ЕУРО-СЕЛТИК С.А. (LU)
(72)	Флеишер Вольфганг, Леунер Кристиан, Шерер Сабин (DE)
(74)	Дементьев В.Н. (RU)
(54)	ПРИМЕНЕНИЕ ОПИОИДНОГО АНТАГОНИСТА

(57) 1. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С₁₂-С₃₆ алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста, для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:

а) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза;

б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и

в) фильтрации раствора через вату,

при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 20% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона, при их соотношении 2:1.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 15%, предпочтительно более чем на 12% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.

3. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С₁₂-С₃₆ алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста, для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:

а) раздавливания (растирания) одной лекарственной формы при помощи дробилки для пилюль или ступки с пестиком для таблеток, или при помощи двух ложек, причём раздавливание при помощи двух ложек осуществляют по меньшей мере 4 раза;

б) экстракции раздавленной лекарственной формы в ложке с использованием 2 мл кипящей воды в качестве экстрагирующего агента и зажигалки в качестве средства для нагрева в течение времени, необходимого для закипания воды; и

в) фильтрации раствора через вату,

при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве, в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 15% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона, при их соотношении 2:1.

4. Применение по п.3, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 10% меньше, предпочтительно более чем на 7% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.

5. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С₁₂-С₃₆ алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:

а) раздавливания 10 лекарственных форм с применением дробителя пилюль,

б) экстракции раздавленного состава в стеклянном сосуде с применением 100 мл растворителя для экстракции, выбранного из группы, содержащей деионизированную воду, соляную кислоту (2N), уксусную кислоту (2N), раствор гидроокиси натрия (0,1N, 0,5N, 1N или 2N) и этанол (40%), и встряхивания в течение по меньшей мере 15 мин, по меньшей мере, при комнатной температуре,

при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в весовом количестве в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме, которое более чем на 10% меньше весового количества опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона при их соотношении 2:1.

6. Применение по п.5, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 5% или более чем на 3% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.

7. Применение по п.5 или 6, отличающееся тем, что встряхивание осуществляют в течение 120 мин.

8. Применение по любому из пп.5-7, отличающееся тем, что в качестве растворителя для экстракции применяют деионизированную воду и во время экстракции деионизированную воду нагревают до 50°С, предпочтительно до 75°С и наиболее предпочтительно до 100°С в течение 5 мин.

9. Применение опиоидного антагониста в количестве, по меньшей мере, достаточном для существенного проявления антагонизма в отношении терапевтического количества опиоидного агониста, когда и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист вводятся внутривенно в одно и то же время в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, содержащей гомогенную матрицу с контролируемым высвобождением, включающую гидрофобный материал, представляющий собой по меньшей мере один гидрофобный полимер, который представляет собой алкилцеллюлозу и по меньшей мере один жирный спирт или жирную кислоту, выбранные из С₁₂-С₃₆ алифатических спиртов или кислот, и терапевтическое количество опиоидного агониста и указанное количество опиоидного антагониста, для предотвращения селективной экстракции опиоидного агониста при получении экстракта из матрицы с контролируемым высвобождением, путём одностадийной экстракции, включающей стадии:

а) нагревания деионизированной воды до 70°С,

б) добавления одной целой (не раздавленной) лекарственной формы и перемешивания в течение 15 мин,

в) отделения экстракта,

при этом опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 15% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме, причем опиоидный агонист представляет собой гидрохлорид оксикодона и опиоидный антагонист представляет собой гидрохлорид налоксона, при их соотношении 2:1.

10. Применение по п.9, отличающееся тем, что опиоидный антагонист содержится в указанном экстракте в расчёте на общее весовое количество опиоидного антагониста в лекарственной форме в количестве, которое более чем на 10% меньше, чем весовое количество опиоидного агониста, содержащегося в экстракте, в расчёте на общее количество опиоидного агониста в лекарственной форме.

11. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что состав получают на стадии экструзии расплава с целью образования гомогенной матрицы.

12. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что гидрофобный полимер представляет собой этилцеллюлозу.

13. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что количество алкилцеллюлозы меньше 20 вес.%, предпочтительно меньше 15 вес.%, наиболее предпочтительно меньше 10 вес.%, но больше 5 вес.% в расчёте на состав матрицы.

14. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что жирный спирт или жирная кислота выбраны из стеарилового спирта, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и их смесей.

15. Применение по п.14, отличающееся тем, что количество спирта или кислоты составляет по меньшей мере 5%, более предпочтительно по меньшей мере 10 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 15 вес.% и наиболее предпочтительно 20-25 вес.% в расчёте на состав матрицы.

16. Применение по п.12, отличающееся тем, что количество этилцеллюлозы меньше 10 вес.% в расчёте на состав матрицы, который дополнительно содержит стеариловый спирт в количестве между 20 и 25 вес.%.