(11)	017435 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200700340
(22)	2005.08.31
(51)	A61K 9/16 (2006.01) A61K 9/14 (2006.01) A61K 31/485 (2006.01)
(31)	0419296.9
(32)	2004.08.31
(33)	GB
(43)	2007.08.31
(86)	PCT/GB2005/050140
(87)	WO 2006/024881 2006.03.09
(71)	(73) ЭРО-СЕЛТИК С.А. (LU)
(72)	Хейз Джеффри Джерард, Мартинелли Винченцо, Мохаммад Хассан, Тамбер Харджит, Вэлден Малькольм, Уайтлок Стив (GB)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	МУЛЬТИЧАСТИЦЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МУЛЬТИЧАСТИЦ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Мультичастицы с контролируемым высвобождением, полученные экструзией расплава, содержащие (а) фармацевтически активное вещество, (b) водонерастворимый сополимер метакрилата аммония, (с) модификатор водопроницаемости и (d) пластифицирующий эксципиент, обладающий смазывающими свойствами, где мультичастицы, по существу, свободны от доминирующих или недоминирующих смазывающих веществ, выбранных из стеариновой кислоты, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, талька или двуокиси кремния, а количество пластифицирующего эксципиента составляет от 10 до 20% от общей массы ингредиентов (а)-(d).

2. Мультичастицы по п.1, где фармацевтически активное вещество выбрано из алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, циклазоцина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диацетилморфина, диампромида, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, фентанила, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, морфин-6-глюкуронида, мирофина, нальбуфина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, нороксиморфона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папаверетума, пентазоцина, фенадоксона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, прогептазина, промедола, проперидина, пропирама, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тилидина, трамадола, аторвастатина, 6-[4,4-бис(фторфенил)-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1,3-бутадиенил]-3,4,5,6-тетрагидро-4-гидрокси-2H-пиран-2-она, 3-(12-карбокси-12-метилтридецил)-3-гидроксиглутаровой кислоты, церивастатина, дальвастатина, сложного метилового эфира 3,5-дигидрокси-9,9-дифенил-6,8-нонадиеновой кислоты, флуиндостатина, флувастатина, 6-[2-(4'-фтор-3,3',5-триметил-2-бифенилил)винил]-4-гидрокси-2-оксотетрагидропирана, 6-[2-[4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6-фенил-3-пиридил]винил]-3,4,5,6-тетрагидро-4-гидрокси-2H-пиран-2-она, ловастатина, мевастатина, мевинолиновой кислоты, монаколина J, монаколина L, питавастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина, аминогликозидов, карбапенемов, цефалоспоринов, цефамицинов, ингибиторов фолиевой кислоты, линкозамидов, макролидов, монобактамов, нитроимидазолов, пенициллинов, хинолонов, стрептограмина, сульфонамидов, тетрациклинов и их фармацевтически приемлемых солей.

3. Мультичастицы по п.1 или 2, где фармацевтически активным веществом является опиоид.

4. Мультичастицы по любому из пп.1-3, где фармацевтически активное вещество представляет собой оксикодон в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Мультичастицы по п.4, где оксикодон присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли.

6. Мультичастицы по п.5, где оксикодон присутствует в виде оксикодона гидрохлорида.

7. Мультичастицы по любому из пп.1-6, где пластифицирующий эксципиент выбран из цетилового спирта, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта; сорбита, сахарозы, полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой; дибутилсебацината, трибутилцитрата, триэтилцитрата, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой.

8. Мультичастицы по п.7, где пластифицирующий эксципиент представляет собой стеариловый спирт.

9. Мультичастицы по любому из пп.1-8, где сополимер метакрилата аммония представляет собой Эудрагит RS PO.

10. Мультичастицы по любому из пп.1-9, где модификатор водопроницаемости выбран из полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой или водопроницаемого сополимера метакрилата аммония.

11. Мультичастицы по п.10, где модификатор водопроницаемости представляет собой водопроницаемый сополимер метакрилата аммония.

12. Мультичастицы по п.11, где модификатор водопроницаемости представляет собой Эудрагит RL РО.

13. Мультичастицы по любому из пп.1-12, которые содержат, в расчете на массу мультичастиц, от 7,5 до 9% оксикодона гидрохлорида, от 55 до 70% Эудрагита RS РО, от 10 до 20% стеарилового спирта и от 10 до 20% Эудрагита RL РО.

14. Мультичастицы по любому из пп.1-13, которые состоят, по существу, из фармацевтически активного вещества, сополимера метакрилата аммония, пластифицирующего эксципиента, обладающего смазывающими свойствами, и модификатора водопроницаемости.

15. Единичная доза, полученная из мультичастиц по любому из пп.1-14.

16. Единичная доза по п.15, содержащая от 5 до 400 мг оксикодона гидрохлорида.

17. Единичная доза по п.15 или 16, пригодная для приема один раз в сутки.

18. Единичная доза по п.15 или 16, пригодная для приема два раза в сутки.

19. Единичная доза по любому из пп.15-18, содержащая капсулу, заполненную мультичастицами.

20. Единичная доза по любому из пп.15-19, где фармацевтически активным веществом является оксикодон, а единичная доза дополнительно содержит антагонист оксикодона.

21. Способ получения мультичастиц по любому из пп.1-14, включающий получение смеси, содержащей фармацевтически активное вещество, водонерастворимый сополимер метакрилата аммония, модификатор водопроницаемости и пластифицирующий эксципиент, обладающий смазывающими свойствами, и экструзию полученной смеси.

22. Применение единичной дозы по любому из пп.15-20, где фармацевтически активный агент представляет собой опиоид, в качестве анальгезирующего средства.

23. Способ обеспечения пациенту анальгезии, включающий введение эффективного количества фармацевтической формы с контролируемым высвобождением, содержащей мультичастицы по любому из пп.1-14, где фармацевтически активным веществом является анальгетик.