|
| |
(11) | 014324 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200700537 |
(22) | 2005.08.31 |
(51) | C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/5025 (2006.01) |
(31) | 04104221.9 |
(32) | 2004.09.02 |
(33) | EP |
(43) | 2007.10.26 |
(86) | PCT/EP2005/054266 |
(87) | WO 2006/024640 2006.03.09 |
(71) | (73) НИКОМЕД ГМБХ (DE) |
(72) | Шмидт Беате, Вайнбреннер Штеффен, Флоккерци Дитер, Кюльцер Раймунд, Тенор Германн, Клей Ханс-Петер (DE) |
(74) | Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU) |
(54) | ТРИАЗОЛОФТАЛАЗИНЫ |
(57) 1. Соединения формулы I
в которой
R1 обозначает -U-A, где
U обозначает непосредственную связь или метилен (-СН2-),
А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С1-С4-алкокси)фенил, или R11-замещенный фенил, где
R11 обозначает С1-С4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С4-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С4-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,
R2 обозначает аминогруппу, карбоксил, С1-С4-алкоксикарбонил, -N(H)-C(O)R3 или -C(O)-N(R4)R5, где
R3 обозначает С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С3-С7-циклоалкил, трифторметил, фенил, R31-замещенный фенил, фуранил, имидазол-4-ил, пиридинил, R32-замещенный C1-C4-алкил или 1N-(R33)-пиперидинил, где R31 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,
R32 обозначает гидроксил, фенил-С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу, фенил, R321-замещенный фенил, ди-С1-С4-алкиламиногруппу, морфолиновую группу или 4N-(R322)пиперазин-1-ил, где
R321 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
R322 обозначает С1-С4-алкил,
R33 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-алкилкарбонил,
R4 обозначает водород, C1-C4-алкил, R41-замещенный С2-С4-алкил, фенил, R42-замещенный фенил или пиридинил, где
R41 обозначает гидроксил, C1-C4-алкоксигруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу или морфолиновую группу,
R42 обозначает C1-C4-алкоксигруппу или ди-C1-C4-алкиламиногруппу,
R5 обозначает водород или C1-C4-алкил,
или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал Het, где
Het обозначает морфолиновую группу или 4N-(C1-C4-алкил)пиперазин-1-ил,
и соли этих соединений.
2. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает -U-A, где
U обозначает непосредственную связь или метилен (-СН2-),
А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил, или R11-замещенный фенил, где
R11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,
R2 обозначает аминогруппу, карбоксил, C1-C4-алкоксикарбонил, -N(H)-C(O)R3 или -C(O)-N(R4)R5, где
R3 обозначает C1-C4-алкил, С2-С4-алкенил, С3-С7-циклоалкил, трифторметил, фенил, R31-замещенный фенил, фуранил, имидазол-4-ил, пиридинил, R32-замещенный C1-C4-алкил или 1N-(R33)-пиперидинил, где R31 обозначает C1-C4-алкоксигруппу, морфолиновую группу или ди-C1-C4-алкиламиногруппу,
R32 обозначает гидроксил, фенил-C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, фенил, R321-замещенный фенил, ди-C1-C4-алкиламиногруппу, морфолиновую группу или 4N-(R322)пиперазин-1-ил,
где R321 обозначает C1-C4-алкоксигруппу,
R322 обозначает C1-C4-алкил,
R33 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-алкилкарбонил,
R4 обозначает водород, C1-C4-алкил, R41-замещенный С2-С4-алкил, фенил, R42-замещенный фенил или пиридинил, где
R41 обозначает гидроксил, C1-C4-алкоксигруппу, ди-C1-C4-алкиламиногруппу или морфолиновую группу,
R42 обозначает C1-C4-алкоксигруппу или ди-C1-C4-алкиламиногруппу,
R5 обозначает водород или C1-C4-алкил,
или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклической радикал Het, где
Het обозначает морфолиновую группу или 4N-(С1-С4-алкил)пиперазин-1-ил,
и соли этих соединений.
3. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает -U-A, где
U обозначает непосредственную связь или метилен (-СН2-), А обозначает фенил или R11-замещенный фенил, где R11 обозначает метил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил или диметиламиногруппу, R2 обозначает аминогруппу, карбоксил, метоксикарбонил, -N(H)-C(O)R3 или -C(O)-N(R4)R5, где
R3 обозначает метил, винил, циклопропил, циклогексил, трифторметил, фенил, R31-замещенный фенил, фуранил, имидазол-4-ил, пиридинил, R32-замещенный С1-С2-алкил или 1N-(R33)пиперидинил, где R31 обозначает метоксигруппу, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,
R32 обозначает гидроксил, бензилоксигруппу, метоксигруппу, фенил, R321-замещенный фенил, диметиламиногруппу, морфолиновую группу или 4N-метилпиперазин-1-ил, где R321 обозначает метоксигруппу, R33 обозначает водород, метил или ацетил,
R4 обозначает водород, метил, 2-(R41)этил, фенил, R42-замещенный фенил или пиридинил, где
R41 обозначает гидроксил, метоксигруппу, диметиламиногруппу или морфолиновую группу,
R42 обозначает метоксигруппу или диметиламиногруппу,
R5 обозначает водород или метил,
или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал Het, где
Het обозначает морфолиновую группу или 4N-метилпиперазин-1-ил,
и соли этих соединений.
4. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает -U-A, где U обозначает непосредственную связь, А обозначает фенил или R11-замещенный фенил, где R11 обозначает фтор, бром, трифторметил или метоксигруппу, R2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает аминогруппу, карбоксил, метоксикарбонил, -N(H)-C(O)R3 или -C(O)-N(R4)R5, где
R3 обозначает метил, винил, циклопропил, циклогексил, трифторметил, фенил, R31-замещенный фенил, фуранил, имидазол-4-ил, пиридинил, R32-замещенный C1-С2-алкил или 1N-(R33)пиперидинил, где R31 обозначает метоксигруппу, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,
R32 обозначает гидроксил, бензилоксигруппу, метоксигруппу, фенил, R321-замещенный фенил, диметиламиногруппу, морфолиновую группу или 4N-метилпиперазин-1-ил, где R321 обозначает метоксигруппу, R33 обозначает водород, метил или ацетил,
R4 обозначает водород, метил, 2-(R41)этил, фенил, R42-замещенный фенил или пиридинил, где
R41 обозначает гидроксил, метоксигруппу, диметиламиногруппу или морфолиновую группу,
R42 обозначает метоксигруппу или диметиламиногруппу,
R5 обозначает водород или метил,
или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал Het, где
Het обозначает морфолиновую группу или 4N-метилпиперазин-1-ил,
и соли этих соединений.
5. Соединения формулы I по п.1, в которой R1 обозначает -U-A, где U обозначает непосредственную связь, А обозначает фенил или R11-замещенный фенил, где
R11 обозначает фтор, бром, хлор, трифторметил, метил или метоксигруппу, R2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает аминогруппу, карбоксил, метоксикарбонил,
-N(H)-C(O)R3 или -C(O)-N(R4)R5, где
R3 обозначает метил, винил, циклопропил, циклогексил, трифторметил, фенил, R31-замещенный фенил, фуранил, имидазол-4-ил, пиридинил, R32-замещенный С1-С2-алкил или 1N-(R33)пиперидинил, где R31 обозначает метоксигруппу, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,
R32 обозначает гидроксил, бензилоксигруппу, метоксигруппу, фенил, R321-замещенный фенил, диметиламиногруппу, морфолиновую группу или 4N-метилпиперазин-1-ил, где R321 обозначает метоксигруппу, R33 обозначает водород, метил или ацетил,
R4 обозначает водород, метил, 2-(R41)этил, фенил, R42-замещенный фенил или пиридинил, где
R41 обозначает гидроксил, метоксигруппу, диметиламиногруппу или морфолиновую группу, R42 обозначает метоксигруппу или диметиламиногруппу,
R5 обозначает водород или метил,
или R4 и R5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал Het, где
Het обозначает морфолиновую группу, 4N-метилпиперазин-1-ил или 4N-этилпиперазин-1-ил,
и соли этих соединений.
6. Соединения формулы I по любому из пп.1-5, в которой R1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил или 2-метилфенил, и соли этих соединений.
7. Соединения формулы I, выбранные из следующей группы:
{4-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид циклопропанкарбоновой кислоты,
{3-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид циклопропанкарбоновой кислоты и
1-{4-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}-1-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
8. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений формулы I по любому из пп.1-7 совместно с фармацевтическими инертными наполнителями и/или вспомогательными веществами.
9. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-7 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с активностью ФДЭ2 (фосфодиэстеразы 2), таких как состояния патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок и сосудистый отек.
10. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-7 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения (1) состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, таких как все типы опухолей (доброкачественных или злокачественных), или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, таких как нарушения типа артрита.
11. Способ лечения состояний патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок и сосудистый отек, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-7.
12. Способ лечения (1) патологических состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, таких как все типы опухолей (доброкачественных или злокачественных), или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, таких как нарушения типа артрита, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-7.
13. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-7 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения пневмонии или острого респираторного дистресс синдрома (ARDS) при септическом шоке.
14. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-7 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения острых и хронических нарушений дыхательных путей.
15. Применение по п.14, где острые и хронические нарушения дыхательных путей выбраны из ринита, бронхита, бронхиальной астмы, эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
16. Способ лечения пневмонии или острого респираторного дистресс синдрома (ARDS) при септическом шоке у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-7.
17. Способ лечения острых и хронических нарушений дыхательных путей у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-7.
18. Способ по п.17, где острые и хронические нарушения дыхательных путей выбраны из ринита, бронхита, бронхиальной астмы, эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
|
