(11)	014239 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200701898
(22)	2006.03.03
(51)	C07D 487/08 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	05101786.1
(32)	2005.03.08
(33)	EP
(43)	2008.06.30
(86)	PCT/EP2006/060458
(87)	WO 2006/094948 2006.09.14
(71)	(73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. (BE)
(72)	Янссенс Франс Эдуард (BE), Купа Софи, Понселе Алан Филипп, Симонне Иван Рене Фердинан, Схунтьес Брюно (FR)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗА-СПИРО-[4,4]НОНАНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ НЕЙРОКИНИНА (NK1)

(57) 1. Соединение общей формулы (I)

его фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, стереохимические изомерные формы и N-оксиды, где

R² обозначает Ar²;

X обозначает ковалентную связь;

Q обозначает О;

R¹ выбран из группы, состоящей из Ar¹-алкила и ди(Ar¹)алкила;

n и m оба равны 1;

Z обозначает ковалентную связь;

j, k, р, q обозначают целые числа, независимо друг от друга равные нулю, 1, 2 или 3; при условии, что суммы (j+k) и (p+q) равны 3;

Т обозначает =O в альфа-положении по отношению к атому N, a t обозначает целое число, равное 0 или 1;

каждый Alk независимо обозначает ковалентную связь; бивалентный насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1 атом углерода;

Y обозначает ковалентную связь или бивалентный радикал формулы -С(=O)-;

L выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, Аг³ или Het²;

Ar¹ обозначает фенил;

Ar² обозначает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 трифторметильными группами;

Ar³ обозначает фенил;

Het² обозначает моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофуранила, фуранила, тиадиазолила, пиразинила и тиенила, где каждый моноциклический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен по любому атому одним или несколькими радикалами, выбранными из алкила;

алкил обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что спирофрагмент имеет формулу (f6) или (f8), в которой все переменные имеют такое же определение, как в формуле (I), а обозначает пиперидинильный фрагмент формулы (I), a b обозначает фрагмент Alk-Y-Alk-L формулы (I).

3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что R¹обозначает бензил, присоединенный к 2 положению.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что фрагмент R²-X-C(=Q)- обозначает 3,5-ди-(трифторметил)фенилкарбонил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что L выбран из группы, состоящей из водорода, трет-бутила, изопропила, тетрагидрофуранила, фуранила, тиенила, тиадиазолила, фенила и пиразинила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где

R¹ обозначает бензил;

j, k, р, q обозначают целые числа, независимо равные нулю, 1, 2 или 3; при условии, что суммы (j+k) и (p+q) равны 3;

t обозначает целое число, равное 0;

Y обозначает ковалентную связь или бивалентный радикал формулы -С(=O)-;

L выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, Ar³и Het²;

Ar³ обозначает фенил.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений

и

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства, активного при пероральном применении и способного проникать в центральную нервную систему.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения тахикининопосредованных состояний.

11. Применение соединения по пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики шизофрении, рвоты, тревоги и депрессии, синдрома раздраженной кишки (IBS), нарушений циркодианного ритма, преэклампсии, ноцицепции, висцеральной и невропатической боли, панкреатита, нейрогенного воспаления, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и нарушений мочеиспускания, таких как недержание мочи.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.

13. Способ получения фармацевтической композиции по п.12, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель однородно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-7.

14. Способ получения соединения формулы (Ia), включающий восстановительное N-алкилирование промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III) с получением конечного соединения формулы (Ia), где все переменные имеют определение, указанное в п.1, в инертном растворителе и

при необходимости, превращение соединения формулы (Ia) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль путем обработки основанием, или, наоборот, превращение кислотно-аддитивной соли в свободное основание путем обработки щелочью, превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту путем обработки кислотой; и, при необходимости, получение стереохимических изомерных форм, N-оксидов и солей третичного аммония указанных соединений.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что фрагмент Alk-Y-Alk-L в соединениях формул (III) и (Ia) представляет собой бензил.