(11)	013632 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200700173
(22)	2005.06.27
(51)	A61K 9/20 (2006.01)
(31)	PA 2004 01011
(32)	2004.06.28
(33)	DK
(43)	2007.04.27
(86)	PCT/DK2005/000436
(87)	WO 2006/000229 2006.01.05
(71)	(73) ЛАЙФСАЙКЛ ФАРМА А/С (DK)
(72)	Хольм Пер, Хольм Янни Эгесков, Руланд Томас, Нильсен Симон Дальсгор (DK)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПОРИСТЫЕ ТАБЛЕТКИ В КАЧЕСТВЕ НОСИТЕЛЕЙ ДЛЯ ЖИДКИХ КОМПОЗИЦИЙ

(57) 1. Загружаемая таблетка, имеющая пористость 30 об./об.% или больше, для применения в качестве фармацевтической композиции-носителя для фармацевтически приемлемой жидкой композиции, включающая по меньшей мере 50 мас./мас.% фармацевтически приемлемых, обеспечивающих пористость эксципиентов, выбранных из силикатов металлов, и имеющая твердость по меньшей мере 20 N.

2. Загружаемая таблетка по п.1, включающая в себя один или несколько фармацевтически приемлемых, обеспечивающих пористость эксципиентов, которые при изготовлении из них таблеток вместе с самое большее 50 мас./мас.% лактозы обеспечивают образование таблетки, которая имеет пористость 30 об.% или больше.

3. Загружаемая таблетка по п.2, где один или несколько обеспечивающих пористость эксципиентов присутствуют в таблетке в концентрации приблизительно 50 мас./мас.% или больше.

4. Загружаемая таблетка по п.3, где один или несколько обеспечивающих пористость эксципиентов обеспечивают получение таблетки, которая имеет пористость 30 об.% или больше, и присутствуют в таблетке в концентрации приблизительно 60 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 70 мас./мас.% или больше, приблизительно 80 мас./мас.% или больше, приблизительно 90 мас./мас.% или больше или приблизительно 95 мас./мас.% или больше.

5. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-4, где один или несколько обеспечивающих пористость эксципиентов обеспечивают получение таблетки, которая имеет пористость 30 об.% или больше и имеет удельную площадь поверхности (площадь поверхности по BET) по меньшей мере 50 м²/г, измеряемую адсорбцией газа.

6. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, где у таблетки при помещении ее в кукурузное масло на 24 ч загрузка таблетки составляет по меньшей мере 20 мас./мас.%, такую как, например, по меньшей мере 25 мас./мас.% или по меньшей мере 30 мас./мас.% кукурузного масла (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).

7. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, где таблетка имеет твердость приблизительно 35 N или больше, приблизительно 40 N или больше, приблизительно 45 N или больше или приблизительно 50 N или больше.

8. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, которая имеет хрупкость приблизительно 5% или меньше, такую как, например, приблизительно 4% или меньше, приблизительно 3% или меньше, приблизительно 2% или меньше, приблизительно 1% или меньше.

9. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-8, где фармацевтически приемлемым эксципиентом является силикат металла, выбранный из группы, состоящей из силиката натрия, силиката калия, силиката магния, силиката кальция, включающего в себя синтетический силикат кальция, силиката цинка, силиката алюминия, алюмосиликата натрия, силиката магния-алюминия, метасиликата магния-алюминия, метасиликата алюминия, неузилина SG2, неузилина US2 и их смесей.

10. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-9, где силикатом металла является набухаемая глина типа смектита, выбранная из группы, состоящей из бентонита, веегума и лапонита.

11. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-10, где силикат металла выбран из силикатов щелочно-земельных металлов и силикатов алюминия, включающих в себя метасиликат магния-алюминия.

12. Загружаемая таблетка по любому из пп.9-11, где силикатом металла является неузилин.

13. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, которая является терапевтически инертной.

14. Загружаемая таблетка по п.13, состоящая из одного или нескольких инертных фармацевтически приемлемых эксципиентов.

15. Таблетка, определенная в любом из пп.1-14, загруженная фармацевтически приемлемой жидкой композицией в концентрации приблизительно 20 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 25 мас./мас.% или больше или приблизительно 30 мас./мас.% или больше (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).

16. Таблетка по п.15, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция присутствует в концентрации приблизительно 40 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 50 мас./мас.% или больше или приблизительно 60 мас./мас.% или больше (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).

17. Таблетка по п.15 или 16, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет вязкость самое большее приблизительно 600 мПа/с при температуре самое большее приблизительно 150°С.

18. Таблетка по любому из пп.15-17, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет температуру плавления по меньшей мере приблизительно 0°С и самое большее приблизительно 250°С.

19. Таблетка по п.18, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет температуру плавления приблизительно 5°С или больше, такую как, например, приблизительно 10°С или больше, приблизительно 15°С или больше, приблизительно 20°С или больше или приблизительно 25°С или больше.

20. Таблетка по любому из пп.15-19, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция включает в себя масло или маслоподобное вещество.

21. Таблетка по любому из пп.15-20, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция включает в себя фармацевтически приемлемый растворитель.

22. Таблетка по п.20, где масло или маслоподобное вещество выбрано из группы, состоящей из растительных масел, гидрогенизированных растительных масел и животных масел.

23. Таблетка по п.22, где масло или маслоподобное вещество выбрано из группы, состоящей из абрикосового масла, миндального масла, масла авокадо, касторового масла, кокосового масла, какао-масла, кукурузного масла, хлопкового масла, виноградного масла, масла жожоба, льняного масла, маисового масла, оливкового масла, пальмового масла, арахисового масла, персикового масла, макового масла, рапсового масла, кунжутного масла, соевого масла, подсолнечного масла, масла семян артишока, орехового масла, масла из зародышей пшеницы, говяжьего жира, лярда, таллового масла, китового жира и их смесей.

24. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является гидрофильное масло или маслоподобное вещество, выбранное из группы, состоящей из простого полиэфира гликолей, таких как, например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли; полиоксиэтиленов; полиоксипропиленов; полоксамеров и их смесей, или оно может быть выбрано из группы, состоящей из ксилита, сорбита, тартрата калия-натрия, трибегената сахарозы, глюкозы, рамнозы, лактита, бегеновой кислоты, монометилового эфира гидрохинона, ацетата натрия, этилфумарата, миристиновой кислоты, лимонной кислоты, гелуцира 50/13, других типов гелуцира, таких как, например, гелуцир 44/14 и т.д., гелуцир 50/10, гелуцир 62/05, сложного сукроэфира 7, сложного сукроэфира 11, сложного сукроэфира 15, мальтозы, маннита и их смесей.

25. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является гидрофобное масло или маслоподобное вещество, выбранное из группы, состоящей из насыщенных углеводородов с неразветвленной цепью, сложных эфиров сорбитана, парафинов; жиров и масел, таких как, например, какао-масло, говяжий жир, лярд, сложные эфиры полиэтиленгликоля; высших жирных кислот, таких как, например, стеариновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, высших спиртов, таких как, например, цетанол, стеариловый спирт, восков с низкой температурой плавления, таких как, например, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, гидрогенизированное талловое масло, миристилового спирта, стеарилового спирта, замещенных и/или незамещенных моноглицеридов, замещенных и/или незамещенных диглицеридов, замещенных и/или незамещенных триглицеридов, желтого пчелиного воска, белого пчелиного воска, карнаубского воска, касторового воска, японского воска, моноглицеридов ацетилатов; полимеров NVP, полимеров PVP, акриловых полимеров или их смесей.

26. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 35000, такую как, например, от приблизительно 800 до приблизительно 35000, от приблизительно 1000 до приблизительно 35000, такой как, например, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 7000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 9000, полиэтиленгликоль 10000, полиэтиленгликоль 15000, полиэтиленгликоль 20000 или полиэтиленгликоль 35000. В некоторых случаях можно применять полиэтиленгликоль с молекулярной массой от приблизительно 35000 до приблизительно 100000.

27. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 2000 до приблизительно 7000000, такую как, например, от приблизительно 2000 до приблизительно 100000, от приблизительно 5000 до приблизительно 75000, от приблизительно 10000 до приблизительно 60000, от приблизительно 15000 до приблизительно 50000, от приблизительно 20000 до приблизительно 40000, от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000, такую как, например, от приблизительно 100000 до приблизительно 1000000, от приблизительно 100000 до приблизительно 600000, от приблизительно 100000 до приблизительно 400000 или от приблизительно 100000 до приблизительно 300000.

28. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является полоксамер, такой как, например, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 или полоксамер 407, или другие блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как ряда плюроникаÒ и/или тетроникаÒ, где подходящие блок-сополимеры ряда плюроникаÒ включают в себя полимеры, имеющие молекулярную массу приблизительно 3000 или больше, такую как, например, от приблизительно 4000 до приблизительно 20000, и/или вязкость (по Брукфильду) от приблизительно 200 до приблизительно 4000 сП, такую как, например, от приблизительно 250 до приблизительно 3000 сП, где подходящие примеры включают в себя плюроникÒ F38, Р65, P68LF, Р75, F77, Р84, Р85, F87, F88, F98, Р103, Р104, Р105, F108, Р123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 и т.д., где подходящие блок-сополимеры ряда тетроникаÒ включают в себя полимеры, имеющие молекулярную массу приблизительно 8000 или больше, такую как, например, от приблизительно 9000 до приблизительно 35000, и/или вязкость (по Брукфильду) от приблизительно 500 до приблизительно 45000 сП, такую как, например, от приблизительно 600 до приблизительно 40000 сП, при этом вязкости, приведенные выше, определяют при 60°С для веществ, которые являются пастами при комнатной температуре, и при 77°С для веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре.

29. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является сложный эфир сорбитана, такой как, например, диизостеарат сорбитана, диолеат сорбитана, монолаурат сорбитана, моноизостеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, сесквиизостеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, сесквистеарат сорбитана, триизостеарат сорбитана, триолеат сорбитана, тристеарат сорбитана или их смеси.

30. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является смесь различных масел или маслоподобных веществ, такая как, например, смесь гидрофильных и/или гидрофобных веществ.

31. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является растворитель или полутвердый эксципиент, подобный, например, пропиленгликолю, полигликолизированным глицеридам, включая гелуцир 44/14, комплекс жирных веществ растительного происхождения, в том числе какао-масло, карнаубский воск, растительные масла, подобные, например, миндальному маслу, кокосовому маслу, кукурузному маслу, хлопковому маслу, кунжутному маслу, соевому маслу, оливковому маслу, касторовому маслу, пальмовому маслу, арахисовому маслу, рапсовому маслу, виноградному маслу и т.д., гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло; природные жирные вещества животного происхождения, включающие в себя пчелиный воск, ланолин, спирты жирного ряда, включающие в себя цетиловый, стеариловый, лауриновый, миристиновый, пальмитиновый, стеариновый спирты жирного ряда; сложные эфиры, включающие в себя стеарат глицерина, стеарат гликоля, этилолеат, изопропилмиристат; жидкие переэтерифицированные полусинтетические глицериды, в том числе мигликол 810/812; амид или алканоламиды жирных кислот, включая этанолстеарамид, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов, эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов, эфиры молочной кислоты и моно- и диглицеридов, моно- и диглицериды, эфиры полиглицерина и жирных кислот, полирицинолеат полиглицерина, эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моностеараты сорбитана, тристеараты сорбитана, стеароиллактилаты натрия, стеароиллактилаты кальция, эфиры диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов и т.д.

32. Таблетка по любому из пп.15-31, где фармацевтически приемлемой жидкой композицией является дисперсия, в том числе эмульсия, микроэмульсия, например самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (SMEDDS), или суспензия.

33. Таблетка по любому из пп.15-32, где концентрация фармацевтически приемлемой жидкой композиции в таблетке составляет приблизительно 5 мас./мас.% или больше, такая как, например, приблизительно 10 мас./мас.% или больше, приблизительно 15 мас./мас.% или больше, приблизительно 20 мас./мас.% или больше, приблизительно 25 мас./мас.% или больше, приблизительно 30 мас./мас.% или больше, приблизительно 35 мас./мас.% или больше, приблизительно 40 мас./мас.% или больше, приблизительно 45 мас./мас.% или больше, приблизительно 50 мас./мас.% или больше, приблизительно 60 мас./мас.% или больше или приблизительно 70 мас./мас.% или больше.

34. Таблетка по любому из пп.15-33, дополнительно включающая в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

35. Таблетка по п.34, где активное вещество диспергируют в фармацевтически приемлемой жидкой композиции.

36. Таблетка по п.34, где активное вещество является, по меньшей мере, частично растворенным в фармацевтически приемлемой жидкой композиции.

37. Таблетка по п.34, где активное вещество, по меньшей мере, частично присутствует в аморфной форме.

38. Таблетка по любому из пп.15-37, имеющая твердость по меньшей мере приблизительно 25 N.

39. Таблетка по любому из пп.15-38 в форме таблеток, имеющих хрупкость самое большее приблизительно 5%, такую как, например, самое большее приблизительно 4%, самое большее приблизительно 3%, самое большее приблизительно 2%, самое большее приблизительно 1% или самое большее приблизительно 0,5%.

40. Таблетка по любому из пп.15-39, имеющая время дезинтеграции самое большее 15 мин, согласно методам испытаний по Ph. Eur.

41. Таблетка по любому из пп.34-40, где по меньшей мере 75% терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества высвобождается через 30 мин при испытании методом растворения согласно USP.

42. Способ получения таблетки, включающий в себя следующие стадии:

i) получение загружаемой таблетки, определенной в любом из пп.1-14, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ,

ii) загрузка загружаемой таблетки, полученной со стадии i), фармацевтически приемлемой жидкой композицией, определенной в любом из пп.15-41, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, в течение периода времени, которое является достаточным для насыщения загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией.

43. Способ по п.42, где загрузку загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, проводят разбрызгиванием.

44. Способ по п.42, где загрузку загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, проводят помещением загружаемой таблетки в избыток фармацевтически приемлемой жидкой композиции, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

45. Способ по любому из пп.42-44, где период времени на стадии ii) составляет самое большее приблизительно 60 мин, такой как, например, самое большее приблизительно 45 мин или самое большее приблизительно 30 мин для количества загружаемых таблеток, соответствующего 1 кг.