(57) 1. Способ получения стерильных суспензий труднорастворимых комплексов основных пептидов, отличающийся тем, что в асептических условиях:
а) 1) стерильный раствор, содержащий соль или комплекс основного пептида и алифатическую или ароматическую органическую карбоновую кислоту и/или ее соли, перемешивают в растворителе или смеси растворителей с необязательным добавлением вспомогательных веществ, повышающих растворимость и/или препятствующих агломерации, или
2) стерильный раствор соли или комплекса основного пептида в растворителе или смеси растворителей объединяют со стерильным раствором алифатической или ароматической карбоновой кислоты и/или ее солей в растворителе или смеси растворителей с необязательным добавлением вспомогательных веществ, повышающих растворимость и/или препятствующих агломерации, и перемешивают,
б) при перемешивании и добавлении по меньшей мере в один прием разбавителя или смеси разбавителей получают суспензию труднорастворимого комплекса основного пептида, образованного этим основным пептидом с карбоновой кислотой, который позже, после добавления разбавителя или смеси разбавителей, выпадает в осадок,
в) при перемешивании в ходе непрерывного или периодического процесса разделения из полученной суспензии удаляют растворитель или смесь растворителей, свободные непептидные ионы, избыток карбоновой кислоты, а также необязательно добавленные вспомогательные вещества, повышающие растворимость и/или препятствующие агломерации, при этом уменьшается доля жидкой фазы суспензии, также при этом необязательно, в один или несколько приемов, могут добавлять дополнительный разбавитель или смесь разбавителей, и
г) при перемешивании к полученной таким образом стерильной суспензии труднорастворимого комплекса основного пептида могут, необязательно, добавлять фармацевтические вспомогательные вещества, носители и/или наполнители.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) 2) стерильный раствор соли или комплекса основного пептида и стерильный раствор алифатической или ароматической органической карбоновой кислоты и/или ее солей содержат один и тот же растворитель или одну и ту же смесь растворителей.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) к стерильному раствору, содержащему соль или комплекс основного пептида и алифатическую или ароматическую органическую карбоновую кислоту и/или ее соли в растворителе или смеси растворителей, необязательно, добавляют при перемешивании вспомогательные вещества, повышающие растворимость и/или препятствующие агломерации.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что стерильный раствор для стадии а) получают таким образом, что:
(а) растворяют соль или комплекс основного пептида в растворителе или в смеси растворителей,
(б) к раствору соли или комплекса основного пептида из этапа (а) при перемешивании добавляют и растворяют алифатическую или ароматическую органическую карбоновую кислоту и/или ее соли в твердой форме, в форме суспензии или в форме раствора и
(в) полученный таким образом раствор стерилизуют посредством фильтрации.
5. Способ согласно любому из пп.1-4, отличающийся тем, что во время процесса разделения на стадии в) при перемешивании добавляют дополнительный разбавитель или смесь разбавителей в один или в несколько приемов, предпочтительно в несколько приемов.
6. Способ согласно любому из пп.1-5, отличающийся тем, что на стадии б) и на стадии в) используют один и тот же разбавитель или одну и ту же смесь разбавителей.
7. Способ получения стерильных лиофилизатов труднорастворимых комплексов основных пептидов, отличающийся тем, что полученную на стадии в) или г) способа согласно любому из пп.1-6 стерильную суспензию труднорастворимого пептидного комплекса лиофилизируют, а в полученный лиофилизат необязательно добавляют вспомогательные вещества, носители и/или наполнители.
8. Способ получения стерильных суспензий труднорастворимых комплексов основных пептидов, пригодных для парентерального введения, отличающийся тем, что полученный в соответствии со способом согласно п.7 лиофилизат труднорастворимого комплекса основного пептида восстанавливают с использованием стерильной физиологически приемлемой среды для восстановления.
9. Способ согласно любому из пп.1-8, отличающийся тем, что основной пептид является пептидом, состоящим из 2-50, предпочтительно из 5-20, особо предпочтительно из 9-10 встречающихся в природе и/или синтетических аминокислот, который содержит одну или несколько основных аминокислот и/или по меньшей мере одну основную группу и, в целом, проявляет основной характер; предпочтительно основной пептид является аналогом LHRH, и особо предпочтительно он выбран из группы, состоящей из суперагонистов LHRH гозерелина, лейпрорелина, трипторелина, а также антагонистов LHRH абареликса, антида, азалина В, А-75998, цетрореликса, дегареликса, детиреликса, озареликса (D-63153), ганиреликса, Nal-Glu-антагониста, рамореликса, RS-68439, тевереликса, а также антагонистов LHRH, соответствующих соединениям с общей формулой (I)
где n означает число, равное 3 или 4; R1 означает алкильную группу, алкилоксигруппу, арильную группу, гетероарильную группу, аралкильную группу, гетероаралкильную группу, аралкилоксигруппу или гетероаралкилоксигруппу, которые могут быть незамещенными или замещенными; R2 и R3 независимо друг от друга могут являться атомами водорода, алкильными группами, аралкильными группами или гетероаралкильными группами, незамещенными или замещенными, причем заместитель может также представлять собой арильную группу или гетероарильную группу, или -NR2R3 означает аминокислотную группу; и R4 представляет собой группу с формулой (II)
в которой р означает целое число от 1 до 4; R5 означает атом водорода или алкильную группу, a R6 означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу; или R4 представляет собой кольцо с общей формулой (III)
в котором q является числом, равным 1 или 2; R7 означает атом водорода или алкильную группу; R8 означает атом водорода или алкильную группу, а X означает атом кислорода или серы, при этом ароматические или гетероароматические остатки могут быть частично или полностью гидрированы, а хиральные атомы углерода могут иметь R- или S-конфигурацию;
антагонистов LHRH, соответствующих соединениям с общей формулой (IV)
где D-Xxx представляет собой аминокислотную группу с общей формулой (V)
где n является числом, равным 3 или 4; R4 представляет собой группу с формулой (VI)
в которой р является целым числом от 1 до 4; R5 означает атом водорода или алкильную группу, a R6 означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу; или R4 представляет собой кольцо с общей формулой (VII)
в которой q означает число, равное 1 или 2; R7 означает атом водорода или алкильную группу; R8 означает атом водорода или алкильную группу и X означает атом водорода или серы; и
антагонистов LHRH, соответствующих соединениям со следующей общей формулой (VIII):
где А означает ацетильную или 3-(4-фторфенил)пропионильную группу;
Ххх1 означает D-Nal(1) или D-Nal(2);
Ххх2-Ххх3 означает D-Cpa-D-Pal(3) или простое соединение;
Ххх4 означает Ser;
Ххх5 означает N-Me-Tyr;
Ххх6 означает D-Cit, D-Hci или D-аминокислотную группу с общей формулой (IX)
где n означает число, равное 3 или 4, причем R1 представляет собой группу с общей формулой (X)
где р является целым числом от 1 до 4; R2 является атомом водорода или алкильной группой и R3 означает незамещенную или замещенную арильную группу или гетероарильную группу; или R1 представляет собой 3-амино-1,2,4-триазол-5-карбонильную группу, или R1 является кольцом с общей формулой (XI)
В которой q означает число, равное 1 или 2; R4 означает атом водорода или алкильную группу; R5 означает атом водорода или алкильную группу и X означает атом кислорода или атом серы;
Ххх7 означает Leu или Nle;
Ххх8 означает Arg или Lys(iPr);
Ххх9 означает Pro и
Ххх10 означает Ala или Sar.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что основной пептид является антагонистом LHRH, выбранным из группы, состоящей из цетрореликса, озареликса (D-63153) и тевереликса.
11. Способ согласно любому из пп.1-10, отличающийся тем, что алифатическая или ароматическая органическая карбоновая кислота является состоящей из 2-30 атомов углерода, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной алифатической органической карбоновой кислотой или ароматической органической карбоновой кислотой, при этом ароматическая карбоновая кислота может состоять из одной или нескольких ароматических кольцевых систем, конденсированных или неконденсированных, и может быть замещенной по ароматическим кольцевым системам или незамещенной; предпочтительной является карбоновая кислота, выбранная из группы, состоящей из адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, янтарной кислоты, дибутилфосфорной кислоты, дигексадецилфосфорной кислоты, диоктилфосфорной кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, альфа-липоновой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, молочной кислоты, октилфосфорной кислоты, масляной кислоты, винной кислоты, и особо предпочтительна карбоновая кислота, выбранная из группы, состоящей из эмбоновой кислоты, лимонной кислоты, пальмитиновой кислоты, салициловой кислоты, дубильной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты и коричной кислоты.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что алифатическая или ароматическая органическая карбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из эмбоновой кислоты, лимонной кислоты, пальмитиновой кислоты.
13. Способ согласно любому из пп.1-12, отличающийся тем, что в качестве растворителя используются вода, этанол, уксусная кислота, метанол, пропанол, изопропанол, n-бутанол, трет-бутанол, ацетон или метилэтилкетон или в качестве смеси растворителей используют смесь двух или нескольких из вышеупомянутых растворителей, при этом предпочтительной является смесь растворителей на основе воды с содержанием воды, равным 1-90%, предпочтительно 4-80%.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве смеси растворителей используют смесь воды и этанола с содержанием этанола в диапазоне от 10 до 99% (мас./мас.), предпочтительно от 20 до 96% (мас./мас.), особо предпочтительно от 50 до 90% (мас./мас.), в частности приблизительно 70% (мас./мас.).
15. Способ согласно любому из пп.1-14, отличающийся тем, что в качестве разбавителя используют воду, этанол, уксусную кислоту, метанол, пропанол, изопропанол, n-бутанол, трет-бутанол, ацетон или метилэтилкетон или в качестве смеси разбавителей используют смесь двух или нескольких из этих разбавителей.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что в качестве разбавителя используют воду.
17. Способ согласно любому из пп.1-16, отличающийся тем, что используемые на стадии а) соль или комплекс основного пептида представляют собой легкорастворимую соль или легкорастворимый комплекс, предпочтительно соль или комплекс, выбранные из группы, состоящей из ацетата,гидрохлорида, хлорида, фторида, бромида, йодида, глюконата, глюкуроната,трифторацетата, глутамата, лактата, фосфата, гидрофосфата, дигидрофосфата,аспарагината, сукцината, тартрата.
18. Способ согласно любому из пп.1-17, отличающийся тем, что в труднорастворимом комплексе основного пептида молярное соотношение основного пептида к карбоновой кислоте может принимать любые значения между 100:1 и 1:100, предпочтительно между 20:1 и 1:20, более предпочтительно между 5:1 и 1:5 и наиболее предпочтительно между 2:1 и 1:2.
19. Способ согласно любому из пп.1-18, отличающийся тем, что на стадии а) способа не добавляют вспомогательных веществ, повышающих растворимость и/или препятствующих агломерации.
20. Способ согласно любому из пп.1-19, отличающийся тем, что стадии способа а)-г) осуществляют в одном резервуаре, при этом резервуар может, необязательно, содержать удаляемое устройство для перемешивания.
21. Способ согласно любому из пп.1-19, отличающийся тем, что стадии способа а)-г) осуществляют по меньшей мере в двух резервуарах, при этом каждый резервуар может, необязательно, содержать удаляемое устройство для перемешивания, и в одном резервуаре могут выполняться две или несколько стадий способа.
22. Способ согласно любому из пп.1-21, отличающийся тем, что в процессе разделения согласно стадии в) осуществляют уменьшение объема жидкой фазы за счет использования фильтра с соответствующим размером ячейки и/или зоны пропускания фильтра.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что в качестве фильтра используют сетку из высококачественной стали с размером зоны пропускания в диапазоне от 1 до 250 мкм, предпочтительно от 2 до 100 мкм и особо предпочтительно от 3 до 30 мкм.
24. Способ по п.22, отличающийся тем, что фильтр выбран из группы, состоящей из мембраны, мембранного фильтра, и предпочтительно представляет собой одну или несколько мембран из полых волокон; материал фильтра выбран из группы, состоящей из пластмассы, полимера, полиамида, поликарбоната, полипропилена, политетрафторэтилена (ПТФЭ), поливинилиденфторида (ПВДФ), полисульфона, и предпочтительно фильтр состоит из ПВДФ и/или полисульфона, а размер ячейки фильтра и/или зоны пропускания фильтра лежит в диапазоне от 0,1 до 250 мкм, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 100 мкм и особо предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 30 мкм.
25. Способ согласно любому из пп.22-24, отличающийся тем, что уменьшение объема жидкой фазы осуществляют с использованием давления.
26. Способ согласно любому из пп.22-25, отличающийся тем, что в процессе разделения согласно стадии в) перемешивание осуществляют с помощью установленного над фильтром и, необязательно, съемного устройства для перемешивания, причем это устройство предпочтительно является мешалкой.
27. Способ согласно любому из пп.22-25, отличающийся тем, что в процессе разделения согласно стадии в) перемешивание осуществляют с помощью насосов и, необязательно, дополнительно при помощи необязательного съемного устройства для перемешивания, причем это устройство предпочтительно является мешалкой.
28. Способ согласно любому из пп.1-21, отличающийся тем, что в процессе разделения согласно стадии в) уменьшение объема жидкой фазы осуществляют посредством центрифугирования, причем центрифугирование могут производить однократно или многократно.
29. Способ согласно любому из пп.1-28, отличающийся тем, что к суспензии или лиофилизату могут быть добавлены фармацевтические вспомогательные вещества, носители и/или наполнители, выбранные из группы, состоящей из маннита, сорбита, ксилита, трегалозы, глюкозы, растворимых крахмалов, сахара и сахарозы.
30. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
а) стерильный раствор, содержащий ацетатную соль антагониста LHRH, выбранную из группы, состоящей из цетрореликса, тевереликса, озареликса (D-63153), и соль карбоновой кислоты, выбранную из группы, состоящей из эмбоновой, лимонной и пальмитиновой кислот, перемешивают в водно-этаноловой смеси растворителей с содержанием этанола, лежащим в диапазоне от 50 до 90% (мас./мас.), более конкретно приблизительно равным 70% (мас./мас.);
б) при перемешивании и добавлении воды в качестве разбавителя в один или в несколько приемов получают суспензию труднорастворимого комплекса основного пептида, образованного этим основным пептидом с карбоновой кислотой, при этом в труднорастворимом комплексе основного пептида молярное соотношение основного пептида и карбоновой кислоты имеет значение между 2:1 и 1:2;
в) при перемешивании и дальнейшем добавлении воды в качестве дополнительного разбавителя в один или несколько приемов и, необязательно, с использованием давления в полученной на стадии б) суспензии при помощи фильтра из стальной сетки с размером зоны пропускания, равным от 2 до 100 мкм, предпочтительно от 3 до 30 мкм, уменьшают содержание этанола, свободных непептидных ионов и избыточной карбоновой кислоты и долю жидкой фазы суспензии и
г) при перемешивании к полученной таким образом стерильной суспензии труднорастворимого комплекса основного пептида добавляют стерильный раствор, содержащий в качестве наполнителя маннит,
при этом стадии процесса а)-г) проводят в одном и том же или в двух разных резервуарах, а перемешивание осуществляют при помощи подходящей мешалки.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что на стадии в) в качестве фильтра используют по меньшей мере одну мембрану, состоящую из полых волокон, которые предпочтительно состоят из ПВДФ и/или полисульфона и имеют размер ячейки и/или зоны пропускания в диапазоне от 0,1 до 100 мкм, предпочтительно от 0,1 до 30 мкм, особо предпочтительно 0,2 мкм, и осуществляют перемешивание при помощи насосов и, необязательно, дополнительно при помощи устройства для перемешивания, которое, необязательно, может быть удаляемым, причем это устройство предпочтительно является мешалкой.
32. Способ получения стерильных лиофилизатов труднорастворимых комплексов основных пептидов, отличающийся тем, что на стадии г) способа полученную согласно любому из пп.30-31 стерильную суспензию лиофилизируют.
33. Способ получения стерильных суспензий труднорастворимых комплексов основных пептидов, пригодных для парентерального введения, отличающийся тем, что лиофилизат, полученный способом согласно п.32, восстанавливают водой для инъекций.
34. Стерильная суспензия труднорастворимого комплекса основного пептида, полученная способом согласно любому из пп.1-6, 8-31 и 33.
35. Стерильный лиофилизат труднорастворимого комплекса основного пептида, полученный способом согласно любому из пп.7, 9-32.
36. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая по меньшей мере одну стерильную суспензию труднорастворимого комплекса основного пептида согласно п.34 или по меньшей мере один стерильный лиофилизат труднорастворимого комплекса основного пептида согласно п.35.
37. Набор, содержащий по меньшей мере один стерильный лиофилизат труднорастворимого комплекса основного пептида согласно п.35 и по меньшей мере одну стерильную физиологически приемлемую среду для восстановления.
38. Применение стерильной суспензии труднорастворимого комплекса основного пептида согласно п.34, или стерильного лиофилизата труднорастворимого комплекса основного пептида согласно п.35, или фармацевтической композиции для парентерального введения согласно п.36 в качестве лекарственного средства.
39. Применение по п.38 для лечения доброкачественных или злокачественных опухолевых заболеваний, для контроля за фертильностью у мужчин, в гормональной терапии, для лечения гормонозависимых опухолевых заболеваний, женской сниженной фертильности или женского бесплодия, для оплодотворения in vitro, для предупреждения зачатия у женщин, для лечения ВИЧ-инфекций, для лечения неврологических или нейродегенеративных заболеваний, а также для защиты от побочных эффектов во время химиотерапии.
40. Применение по п.38 или 39 для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН), эндометриоза, фиброидов матки, миом матки, рака молочной железы, пременопаузального рака молочной железы, рака матки, рака эндометрия, рака шейки матки, рака яичников, преждевременного полового созревания, гирсутизма, синдрома поликистоза яичников, СПИДа, ARC (комплекса, связанного со СПИДом), саркомы Капоши, опухолей, ведущих происхождение из мозга, и/или нервной системы, и/или оболочек мозга, деменции и болезни Альцгеймера.
|
