(57) 1. Способ доставки фармакологического или другого агента в ткань, включающий
введение растворимой нейтрально-активной гиалуронидазы (sHASEGP) в ткань-мишень; и
введение фармакологического или другого агента в ткань, где фармакологический или другой агент выбран из следующих: Адалимумабы, Агалзидазы Бета, Алефацепты, Ампициллины, Анакинры, Антиполиомиелитные Вакцины, Антитимоциты, Азитромицины, Бекаплермины, Каспофунгины, Цефазолины, Цефепимы, Цефотетаны, Цефтазидимы, Цефтриаксоны, Цетуксимабы, Циластатины, Клавулановые кислоты, Клиндамицины, Дарбепоэтины Альфа, Деаклизумабы, Дифтерия, Дифтерийные антитоксины, Дифтерийные Токсоиды, Эфализумабы, Эпинефрины, Эритропоэтины Альфа, Этанерцепты, Филграстимы, Флуконазолы, Фолликулостимулирующие гормоны, Фоллитропины Альфа, Фоллитропины Бета, Фосфенилоины, Гадодиамиды, Гадопентетаты, Гатифлоксацины, Глатирамеры, GM-CSF, Гозерелины, ацетаты Гозерелина, Гранисетроны, Haemophilus influenza B, Галоперидолы, Вакцины Гепатита, Вакцины Гепатита А, Вакцины Гепатита В, Ибритумомаб-Тиуксетаны, Ибритумомабы, Тиуксетаны, Иммуноглобулины, Вакцины Haemophilus influenza, Вакцины вируса гриппа, Инфликсимабы, HUMALOGä, HUMALOGä MIX 75/25ä, продукты HUMULINä (50/50, 70/30, Regular, NPH, Ultra и Ultralente), и NOVOLINä, Инсулин-Гларгины (например, LANTUSä), Интерфероны, Интерфероны Альфа, Интерфероны Бета, Интерфероны Гамма, Интерфероны Альфа-2а, Интерфероны Альфа-2b, Интерфероны Альфакон-1, Интерфероны Альфа-n3, Интерфероны Бета-1а, Интерфероны Альфа-консенсус, Иодиксанолы, Иогексолы, Иопамидолы, Иоверсолы, Кеторолаки, Ларонидазы, Левофлоксацины, Лидокаины, Линезолиды, Лоразепамы, Вакцины против кори, вирус кори, вирусы эпидемического паротита, Вакцины против вирусов кори-эпидемического паротита-коревой краснухи, Вакцины против коревой краснухи, Медроксипрогестероны, Меропенемы, Метилпреднизолоны, Мидазоламы, Морфины, Октреотиды, Омализумабы, Ондансетроны, Паливизумабы, Пантопразолы, Пегаспаргазы, Пегфилграстимы, Пег-Интерфероны Альфа-2а, Пег-Интерфероны Альфа-2b, Пегвисоманты, Вакцины против коклюша, Пиперациллины, Пневмококковые вакцины и Пневмококковые конъюгатные вакцины, Прометазины, Ретеплазы, Соматропины, Сулбактамы, Суматриптаны, Тазобактамы, Тенектеплазы, Очищенные Токсоиды Столбняка, Тикарциллины, Тозитумомабы, Триамцинолоны, Триамцинолона Ацетониды, Триамцинолона гексацетониды, Ванкомицины, иммуноглобулины Varicella Zoster, вакцины ветряной оспы, другие вакцины, Алемтузумабы, Алитретиноины, Аллопуринолы, Алтретамины, Амифостины, Анастрозолы, Мышьяки, Триоксиды мышьяка, Аспарагиназы, вакцины Bacillus Calmette-Guerin (BCG), BCG Live, Бексаротены, Блеомицины, Бусульфаны, Бусульфан внутривенный, Бусульфаны пероральные, Калустероны, Капецитабины, Карбоплатины, Кармустины, Кармустины с Полифепрозанами, Целекоксибы, Хлорамбуцилы, Цисплатины, Кладрибины, Циклофосфамиды, Цитарабины, Цитарабины липосомальные, Дакарбазины, Дактиномицины, Даунорубицины липосомальные, Даунорубицины, Дауномицины, Денилейкин-Дифтитоксы, Дексразоксаны, Доцетакселы, Доксорубицины, Доксорубицины липосомальные, пропионаты Дромостанолона, Растворы Эллиота В, Эпирубицины, Эпоэтины альфа, Эстрамустины, Этопозиды, фосфаты Этопозида, Этопозиды VP-16, Эксеместаны, Флоксуридины, Флударабины, Фторурацилы, 5-Фторурацилы, Фулвестранты, Гемцитабины, Гемтузумабы, Озогамицины, озогамицины Гемтузумаба, Гидроксимочевины, Идарубицины, Ифосфамиды, мезилаты Иматиниба, Иринотеканы, Летрозолы, Лейковорины, Левамизолы, Ломустины, CCNU, Меклоретамины, Азотные аналоги иприта, Мегестролы, ацетаты Мегестрола, Мелфаланы, L-PAM, Меркаптопурины, 6-Меркаптопурины, Месны, Метотрексаты, Метоксалены, Митомицины, Митомицины С, Митотаны, Митоксатроны, Нандролоны, фенпропионаты Нандролона, Нофетумомабы, Опрелвекины, Оксалиплатины, Паклитакселы, Памидронаты, Пегадемазы, Пентостатины, Пипоброманы, Пликамицины, Митрамицины, Порфимеры, Порфимер-натрия, Прокарбазины, Хинакрины, Расбуриказы, Ритуксимабы, Сарграмостимы, Стрептозоцины, Тальки, Тамоксифены, Темозоломиды, Тенипозиды, Тестолактоны, Тиогуанины, 6-Тиогуанины, Триэтилентиофосфоамиды (Тиотепы), Топотеканы, Торемифены, Трастузумабы, Третиноины, Урацил-азотные аналоги иприта, Валрубицины, Винбластины, Винкристины, Винорелбины, Золедронаты, Ацивицины, Акларубицины, Акодазолы, Акронины, Адозелезины, Альдеслейкины, Ретиноевые кислоты, Алитрениноины, 9-цис-ретиноевые кислоты, Алвоцидибы, Амбазоны, Амбомицины, Аметантроны, Аминоглютетимиды, Амсакрины, Анаксироны, Анцитабины, Антрамицины, Апазиквоны, Аргимесны, Асперлины, Атримустины, Азацитидины, Азетепы, Азотомицины, Баноксантроны, Батабулины, Батимастаты, Бенаксибины, Бендамустины, Бензодепы, Бикалутамиды, Биэтазерпины, Бирикодары, Бисантрены, Биснафида Димезилаты, Бизелезины, Бортезомибы, Бреквинары, Бропиримины, Будотитаны, Кактиномицины, Канертинибы, Карацемиды, Карбетимеры, Карбоквоны, Кармофуры, Карубицины, Карзелезины, Цедефинголы, Цемадотины, Хлорамбуцилы, Циотеронелы, Циролемицины, Кланфенуры, Клофарабины, Криснатолы, Децитабины, Декснигулдипины, Дексормаплатины, Дезагуанины, Диазиквоны, Диброспидиумы, Диеногесты, Диналины, Дисермолиды, Дофеквидары, Доксифлуридины, Дролоксифены, Дуазомицины, Экомустины, Эдатрексаты, Эдотекарины, Эфломитины, Элакридары, Элинафиды, Элсамитруцины, Эмитефуры, Энлоплатины, Энпроматы, Энзастаурины, Эпипропидины, Эпталопросты, Эрбулозолы, Эзорубицины, Этанидазолы, Этоглюциды, Этоприны, Экзисулинды, Фадрозолы, Фазарабины, Фенретиниды, Флуоксиместероны, Фторцитабины, Фосквидоны, Фостриецины, Фотретамины, Галарубицины, Галоцитабины, Герохинолы, Гиматеканы, Гимерацилы, Глоксазоны, Глюфосфамиды, Илмофозины, Иломастаты, Имексоны, Импросульфаны, Индисуламы, Инпроквоны, Интерлейкины, Интерлейкины 2, рекомбинантные Интерлейкины, Интоплицины, Иобенгуаны, Ипроплатины, Ирзогладины, Иксабепилоны, Кетотрексаты, L-Аланозины, Ланреотиды, Лапатинибы, Ледоксандроны, Лейпролиды, Лейпрорелины, Лексакальцитолы, Лиарозолы, Лобаплатины, Лометрексолы, Лонафарнибы, Лозоксантроны, Луртотеканы, Мафосфамиды, Манносульфаны, Маримастаты, Мазопроколы, Майтансины, Мехлоретамины, Меленгестролы, Мелфаланы, Меногарилы, Мепитиостаны, Метезинды, Метомидаты, Метоприны, Метуредепы, Мибоплатины, Мипроксифены, Мизонидазолы, Митиндомиды, Митокарцины, Митокромины, Митофлаксоны, Митогиллины, Митогуазоны, Митомалцины, Митонафиды, Митоквидоны, Митосперы, Митозоломиды, Мивобулины, Мизорибины, Мофаротены, Мопидамолы, Мубритинибы, Микофеноловые кислоты, Недаплатины, Нелзарабины, Неморубицины, Нитракрины, Нокодазолы, Ногаламицины, Нолатрекседы, Нортопиксантроны, Ормаплатины, Ортатакселы, Отерацилы, Оксисураны, Оксофенарсины, Патубилоны, Пелдезины, Пелиомицины, Пелитрексолы, Пеметрекседы, Пентамустины, Пепломицины, Перфосфамиды, Перифозины, Пикоплатины, Пинафиды, Пипосульфаны, Пирфенидоны, Пироксантроны, Пиксантроны, Плевитрекседы, Пломестаны, Порфиромицины, Преднимустины, Пропамидины, Проспидиумы, Пумитепы, Пуромицины, Пиразофурины, Ранимустины, Рибоприны, Ритросульфаны, Роглетимиды, Роквинимексы, Руфокромомицины, Сабарубицины, Сафинголы, Сатраплатины, Себриплатины, Семустины, Симтразены, Сизофираны, Собузоксаны, Сорафенибы, Спарфосаты, Спарфосовые кислоты, Спарсомицины, Спирогермании, Спиромустины, Спироплатины, Скваламины, Стрептонигрины, Стрептоварицины, Суфосфамиды, Сулофенуры, Тацединалины, Талисомицины, Таллимустины, Тариквидары, Тауромустины, Текогаланы, Тегафуры, Телоксантроны, Темопорфины, Тероксироны, Тиамиприны, Тиазофурины, Тиломизолы, Тилороны, Тимкодары, Тимонацики, Тирапазамины, Топиксантроны, Трабектедины, Эктеинасцидин 743, Трестолоны, Трицирибины, Трилостаны, Триметрексаты, Триплатина Тетранитраты, Трипторелины, Трофосфамиды, Тубулозолы, Убенимексы, Уредепы, Валсподары, Вапреотиды, Вертепорфины, Винбластины, Виндезины, Винепидины, Винфлунины, Винформиды, Винглицинаты, Винлейцинолы, Винлейрозины, Винросидины, Винтриптолы, Винзолидины, Ворозолы, Ксантомицины А, Гуамециклины, Зениплатины, Зиласкорбы [2-Н], Зиностатины, Зорубицины, Зосуквидары, Ацетазоламиды, Ацикловиры, Адипиодоны, Алатрофлоксацины, Алфентанилы, Аллергенные экстракты, ингибиторы альфа-1-протеиназы, Алпростадилы, Амикацины, Аминокислоты, Аминокапроновые кислоты, Аминофиллины, Амитриптилины, Амобарбиталы, Амриноны, Анальгетические средства, Антиполиомиелитные вакцины, Сыворотки против бешенства, Противостолбнячные иммуноглобулины, вакцины против столбняка, Антитромбины III, Противоядные сыворотки, Аргатробаны, Аргинины, Аскорбиновые кислоты, Атенололы, Атракурии, Атропины, Ауротиоглюкозы, Азатиоприны, Азтреонамы, Бацитрацины, Баклофены, Базиликсимабы, Бензойные кислоты, Бензтропины, Бетаметазоны, Биотины, Бивалирудины, Антитоксины ботулизма, Бретилии, Буметаниды, Бупивакаины, Бупренорфины, Буторфанолы, Кальцитонины, Кальцитриолы, Кальций, Капреомицины, Карбопросты, Карнитины, Цефамандолы, Цефоперазоны, Цефотаксимы, Цефокситины, Цефтизоксимы, Цефуроксимы, Хлорамфениколы, Хлорпрокаины, Хлорохины, Хлоротиазиды, Хлорпромазины, Хондроитинсерные кислоты, Хориогонадотропины альфа, Хром, Цидофовиры, Цимецидины, Ципрофлоксацины, Цисатракурии, Клонидины, Кодеины, Колхицины, Колистины, Коллагены, Кортикорелина овечьего трифлутаты, Кортикотропины, Косинтропины, Цианокобаламины, Циклоспорины, Цистеины, Дакликсимабы, Далфопристины, Далтепарины, Данапароиды, Дантролены, Дефероксамины, Десмопрессины, Дексаметазоны, Дексмедетомидины, Декспантенолы, Декстраны, Декстраны железа, Диатризойные кислоты, Диазепамы, Диазоксиды, Дицикломины, Дигибинды, Дигоксины, Дигидроэрготамины, Дилтиаземы, Дифенгидрамины, Дипиридамолы, Добутамины, Допамины, Доксакурии, Доксапрамы, Доксеркальциферолы, Доксициклины, Дроперидолы, Дифиллины, Эдетовые (этилендиаминтетрауксусные) кислоты, Эдрофонии, Эналаприлаты, Эфедрины, Эпопростенолы, Эргокальциферолы, Эргоновины, Эртапенемы, Эритромицины, Эсмололы, Эстрадиолы, Эстрогенные средства, Этакриновые кислоты, Этаноламины, Этанолы, Этиодизированные масла, Этидроновые кислоты, Этомидаты, Факторы VIII, Фамотидины, Фенолдопамы, Фентанилы, Флумазенилы, Флуоресцеины, Флуфеназины, Фолиевые кислоты, Фомепизолы, Фомиверсены, Фондапаринуксы, Фоскарнеты, Фосфенитоины, Фуросемиды, Гадотеридолы, Гадоверсетамиды, Ганцикловиры, Гентамицины, Глюкагоны, Глюкозы, Глицины, Гликопирролаты, Гонадорелины, Хорионические Гонадотропины, Полисахариды Haemophylus B, Гемины, Лечебные средства из трав, Гистамины, Гидралазины, Гидрокортизоны, Гидроморфоны, Гидроксокобаламины, Гидроксизины, Гиосциамины, Ибутилиды, Имиглюцеразы, Индигокармины, Индометацины, Иодиды, Лопромиды, Иоталамовые кислоты, Локсагловые кислоты, Локсиланы, Изониазиды, Изопротеренолы, Вакцины Японского энцефалита, Канамицины, Кетамины, Лабеталолы, Лепирудины, Левобупивакаины, Левотироксины, Линкомицины, Лиотиронины, Лютеинизирующие гормоны, Вакцины против болезни Лайма, Мангафодипиры, Манниты, Менингококковые полисахаридные вакцины, Меперидины, Мепивакаины, Мезоридазины, Метараминолы, Метадоны, Метокарбамолы, Метогекситали, Метилдопаты, Метилэргоновины, Метоклопрамиды, Метопрололы, Метронидазолы, Миноциклины, Мивакурии, Морруевые кислоты (Morrhuic acids), Моксифлоксацины, Муромонабы-CD3, Микофенолат-мофетилы, Нафциллины, Налбуфины, Налмефены, Налоксоны, Неостигмины, Ниацинамиды, Никардипины, Нитроглицерины, Нитропруссиды, Норепинефрины, Орфенадрины, Оксациллины, Оксиморфоны, Окситетрациклины, Окситоцины, Панкуронии, Пантенолы, Пантотеновые кислоты, Папаверины, Пегинтерфероны альфа-2А, Пенициллины G, Пентамидины, Пентазоцины, Пентобарбиталы, Перфлутрены, Перфеназины, Фенобарбиталы, Фентоламины, Фенилэфрины, Фенитоины, Физостигмины, Фитонадионы, Полимиксины b, Пралидоксимы, Прилокаины, Прокаинамиды, Прокаины, Прохлорперазины, Прогестероны, Пропранололы, Пиридостигмин-гидроксиды, Пиридоксины, Хинидины, Хинупристины, Иммуноглобины бешенства, Вакцины против бешенства, Ранитидины, Ремифентанилы, Рибофлавины, Рифампины, Ропивакаины, Самарии, Скополамины, Селены, Серморелины, Синкалиды, Соматремы, Спектиномицины, Стрептокиназы, Стрептомицины, Сукцинилхолины, Суфентанилы, Сульфаметоксазолы, Такролимусс, Тербуталины, Терипаратиды, Тестостероны, Антитоксины столбняка, Тетракаины, Тетрадецилсульфаты, Теофиллины, Тиамины, Тиэтилперазины, Тиопентали, Тиреоидстимулирующие гормоны, Тинзапарины, Тирофибаны, Тобрамицины, Толазолины, Толбутамиды, Торсемиды, Транексамовые кислоты, Трепростинилы, Трифлуоперазины, Триметобензамиды, Триметопримы, Трометамины, Туберкулины, Тифоидные вакцины, Урофоллитропины, Урокиназы, Валпроевые кислоты, Вазопрессины, Векуронии, Верапамилы, Вориконазолы, Варфарины, Вакцины желтой лихорадки, Зидовудины, Цинки, гидрохлориды Зипрасидона, Аклациномицины, Актиномицины, Адриамицины, Азасерины, 6-Азауридины, Карзинофилины, Хромомицины, Деноптерины, 6-Диазо-5-Оксо-L-Норлейцины, Эноцитабины, Локсуридины, Оливомицины, Пирарубицины, Пиритрексимы, Птероптерины, Тагафуры, Туберцидины, Альтеплазы, Арцитумомабы, Бевацизумабы, Токсины типа A Botulinum, Токсины типа В Botulinum, Капромаб-пендетиды, Даклизумабы, Дорназы альфа, Дротрекогины альфа, Имциромаб-Пентетаты, иод-131, Адриамицины, Блеомицины, Кармустины, Цисплатины, Кладрибины, Цитарабины, Дактиномицины, Даунорубицины, Доксорубицины, Фепирубицины, Флударабины, Фторурацилы, Гемцитабины, Идарубицины, Локсуридины, 6-Меркаптопурины, Метотрексаты, Митрамицины, Митомицины, Микофеноловые кислоты, Ногаламицины, Пепломицины, Пликамицины, Порфиромицины, Пуромицины, Ретиноевые кислоты, Стрептозоцины, Тагафуры, Тамоксифены, Тиогуанины, Трамцинолоны, Туберцидины, Винкристины, Зорубицины, Аминогликозиды, Амфениколы, Ансамицины, Карбацефемы, Карбапенемы, Цефалоспорины или Цефемы, Цефамицины, Клавамы; Циклические липопептиды, Диаминопиримидины, Кетолиды, Линкосамиды, Макролиды, Монобактамы, Нитрофураны, Оксацефемы, Оксазолидиноны, Пенемы, Тиенамицины и разнообразные бета-лактамы, Пенициллины, Хинолоны, Сульфонамиды, Сульфоны, Тетрациклины, Клофоктолы, Фусидовые кислоты, Гекседины, Метенамины, Нитрофурантоины, Нитроксолины, Ритипенемы, Тауролидины, Ксибомолы, модификаторы крови, антибиотический агент, ингибитор ангиогенеза, вещества против катаракты и диабетической ретинопатии, ингибиторы карбоангидразы, мидриатики, агенты фотодинамической терапии, аналоги простагландина, факторы роста, противоопухолевые агенты, антиметаболиты, антивирусные агенты, амебоцидные и антипаразитарные агенты, противотуберкулезные и противолепрозные средства, антитоксины и антивенины, иммуномодуляторный агент, стероидные противовоспалительные агенты, Дукосаноиды, простагландины, аналоги простагландинов, антипростагландины и предшественники простагландинов, миотические агенты, холинергические агенты и антихолинэстеразы, противоаллергические агенты и комбинация агентов.
2. Способ по п.1, в котором фармакологический или фармацевтически эффективный агент представляет собой иммуноглобулин.
3. Способ по п.1, в котором фармакологический или фармацевтически эффективный агент выбран из Интерферона бета, Интерферонов альфа-2а, Интерферонов Альфакон-1, Интерферонов Альфа-n3, Интерферонов Бета-1, Интерферонов Бета-1а, Интерферонов Гамма-1b, Пег-Интерферонов Альфа-2, Пег-Интерферонов Альфа-2b.
4. Способ по п.1, в котором фармакологический или фармакологически эффективный агент представляет собой Памидронат или Золедронат.
5. Способ по п.1, в котором фармакологический или фармакологически эффективный агент представляет собой инсулин, который выбран из HUMALOGä, HUMALOGä MIX 75/25ä, продуктов HUMULINä (50/50, 70/30, Regular, NPH, Ultra и Ultralente), и NOVOLINä, Инсулин-Гларгинов (например, LANTUSä).
6. Способ по п.1, в котором фармакологический или фармакологически эффективный агент выбран из Доцетакселов, Доксорубицинов, Доксорубицинов липосомальных и бевацизумабов.
7. Способ по п.1, где sHASEGP вводят в ткань инъекцией sHASEGP в эту ткань или в соседнюю ткань.
8. Способ по п.1, где sHASEGP вводят в ткань предварительным введением sHASEGP в кровоток, снабжающий эту ткань.
9. Способ по п.8, где предварительное введение в кровоток опосредовано внутривенной инъекцией или инфузией sHASEGP.
10. Способ по п.8, где предварительное введение в кровоток опосредовано невнутривенным парентеральным введением sHASEGP.
11. Способ по п.1, где фармакологический или другой агент вводят в ткань инъекцией в эту ткань или в соседнюю ткань.
12. Способ по п.1, где фармакологический или другой агент вводят в ткань после предварительного введения sHASEGP в кровоток, снабжающий эту ткань.
13. Способ по п.12, где фармакологический или другой агент вводят путем введения в кровоток, опосредованного внутривенной инъекцией или инфузией фармакологического или другого агента.
14. Способ по п.12, где фармакологический или другой агент вводят путем введения в кровоток, опосредованного невнутривенным парентеральным введением фармакологического или другого агента.
15. Способ по п.1, где стадию введения фармакологического или другого агента в ткань начинают в пределах трех часов после стадии введения sHASEGP в эту ткань.
16. Способ по п.1, где стадию введения фармакологического или другого агента в ткань начинают в пределах двенадцати часов после стадии введения sHASEGP в эту ткань.
17. Способ по п.1, где sHASEGP содержит последовательность аминокислотных остатков, имеющую последовательность, включенную в SEQ ID NO:1, или последовательность, которая имеет по меньшей мере примерно 91% идентичность аминокислотной последовательности с последовательностью аминокислот, включенной в SEQ ID NO:1.
18. Способ по п.17, где sHASEGP кодируется молекулой нуклеиновой кислоты, которая кодирует аминокислоты 36-482 SEQ ID NO:1 или которая кодирует аминокислоты 1-482 SEQ ID NO:1.
19. Способ по п.18, где молекула нуклеиновой кислоты имеет последовательность нуклеотидов, представленную в SEQ ID NO:48.
20. Способ по п.17, где sHASEGP включает последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO:1, которая усечена по аминокислотному остатку, который является аминокислотным остатком 477 или 483 или находится между ними.
21. Способ по п.17, где sHASEGP имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 1-477, 36-477, 1-478, 36-478, 1-479, 36-479, 1-480, 36-480, 1-481, 36-481, 1-482, 36-482, 1-483 или 36-483 SEQ ID NO:1.
22. Способ по п.21, где sHASEGP секретируется в клетки CHO.
23. Способ по п.1, где sHASEGP является ПЭГилированным или сверхсиалированным sHASEGP.
24. Способ по п.1, где sHASEGP имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 36-482 SEQ ID NO:1.
25. Способ по п.1, где sHASEGP имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 1-482 SEQ ID NO:1.
26. ПЭГилированная гиалуронидаза, содержащая по меньшей мере три ПЭГ-группы на полипептид.
27. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, представляющая собой не человеческую гиалуронидазу животного или бактериального происхождения.
28. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.27, представляющая собой не человеческую гиалуронидазу животного происхождения, выбранную из гиалуронидазы овечьих или бычьих яичек.
29. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, где гиалуронидаза представляет собой нейтрально-активный растворимый полипептид гиалуронидазы, содержащий по меньшей мере одну N-связанную молекулу сахара; N-связанная молекула сахара ковалентно присоединена к остатку аспарагина полипептида; и гиалуронидаза является растворимой.
30. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.29, содержащая последовательность аминокислотных остатков, имеющую последовательность, включенную в SEQ ID NO:1, или последовательность, которая обладает по меньшей мере примерно 91% идентичностью аминокислотной последовательности с последовательностью аминокислот, включенной в SEQ ID NO:1.
31. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.30, кодируемая молекулой нуклеиновой кислоты, которая кодирует аминокислоты 36-482 SEQ ID NO:1 или которая кодирует аминокислоты 1-482 SEQ ID NO:1.
32. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.31, где молекула нуклеиновой кислоты имеет последовательность нуклеотидов, представленную в SEQ ID NO:48.
33. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.30, где гиалуронидаза включает последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO:1, которая является усеченной по аминокислотному остатку, который является аминокислотным остатком 477 или 483 или находится между ними.
34. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.33, где гиалуронидаза имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 1-477, 36-477, 1-478, 36-478, 1-479, 36-479, 1-480, 36-480, 1-481, 36-481, 1-482, 36-482, 1-483 или 36-483 SEQ ID NO:1.
35. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.34, где гиалуронидаза секретируется в клетки CHO.
36. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, где гиалуронидаза имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 36-482 SEQ ID NO:1.
37. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, где гиалуронидаза имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 1-482 SEQ ID NO:1.
38. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, где гиалуронидаза является гиалуронидазой бактериального происхождения, которая представляет собой хондроитиназу.
39. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.38, где хондроитиназа представляет собой хондроитиназу ABC.
40. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, где гиалуронидаза является гиалуронидазой бактериального происхождения, которая представляет собой гиалуронатлиазу.
41. Способ увеличения диффузии терапевтического вещества или другой молекулы или макромолекулярного комплекса, предусматривающий
введение субъекту ПЭГилированной гиалуронидазы по п.26 в количестве, достаточном для открывания или для образования каналов, меньших чем приблизительно 0,5 мкм в диаметре, посредством чего увеличивается диффузия терапевтического вещества или другой молекулы или макромолекулярного комплекса; и
введение терапевтического вещества или другой молекулы или макромолекулярного комплекса.
42. Способ по п.41, где терапевтическое вещество или другая молекула или макромолекулярный комплекс выбран из химиотерапевтического агента, анальгетического агента, противовоспалительного агента, антимикробного агента, амебоцидного агента, трихомоноцидного агента, антипаркинсонического агента, противомалярийного агента, противосудорожного агента, антидепрессивного агента, антиартритного агента, противогрибкового агента, антигипертензивного агента, жаропонижающего агента, антипаразитарного агента, антигистаминного агента, альфа-адренергического агониста, альфа-блокатора, анестезирующего агента, бронхорасширяющего агента, биоцидного агента, бактерицидного агента, бактериостатического агента, бета-адреноблокатора, блокирующего кальциевые каналы агента, сердечно-сосудистого лекарственного агента, контрацептивного агента, противоотечного агента, диуретического (мочегонного) агента, депрессанта, диагностического агента, электролитного агента, гипнотического агента, гормонального агента, гипергликемического агента, миорелаксанта, агента мышечного сокращения, глазного агента, парасимпатомиметического агента, антидепрессанта, седативного агента, индуцирующего сон агента, симпатомиметического агента, транквилизирующего агента, мочевого агента, вагинального агента, противовирусного агента, витаминного агента, нестероидного противовоспалительного агента, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, полипептида, белка, нуклеиновой кислоты, лекарственного средства и органической молекулы.
43. Способ индукции разжижения жидкой части стекловидного тела для лечения нарушения глаза млекопитающего, предусматривающий контактирование жидкой части стекловидного тела с количеством ПЭГилированной гиалуронидазы по п.26, эффективным для разжижения указанной жидкой части стекловидного тела, посредством чего лечится это нарушение.
44. Способ получения ПЭГилированной гиалуронидазы, предусматривающий реакцию гиалуронидазы с молярным избытком ПЭГ-реагента, выбранного из ПЭГ-сукцинимидилбутаноата, ПЭГ-сукцинимидилметилбутаноата, ПЭГ-сукцинимидилпропионата, ПЭГ-N-гидроксисукцинимида, ПЭГ-альдегида, ПЭГ-карбоната, ПЭГ-пропиональдегида и ПЭГ-малеимида.
45. Способ по п.44, где ПЭГ-реагент выбран из mPEG-SBA (5 кДа), mPEG-SBA (20 кДа), mPEG-SBA (30 кДа), mPEG-SMB (20 кДа), mPEG-SMB (30 кДа), mPEG-бутиральдегида (30 кДа), mPEG-SPA (20 кДа), mPEG-SPA (30 кДа), mPEG2-NHS (10 кДа разветвленного), mPEG2-NHS (20 кДа разветвленного), mPEG-NHS (40 кДа разветвленного), mPEG2-NHS (60 кДа разветвленного), PEG-NHS-биотина (5 кДа биотинилированного), ПЭГ-п-нитрофенилкарбоната (30 кДа) и ПЭГ-пропиональдегида (30 кДа).
46. ПЭГилированная гиалуронидаза, полученная согласно способу по п.44.
47. ПЭГилированная гиалуронидаза, полученная согласно способу по п.45.
48. Способ доставки молекулы в ткань, содержащую избыточные количества гликозаминогликана, предусматривающий введение ПЭГилированной гиалуронидазы по п.26 в ткань в количестве, достаточном для расщепления гликозаминогликанов в достаточной степени для открывания каналов, меньших чем 500 нм в диаметре; и введение молекулы в ткань, содержащую расщепленные гликозаминогликаны.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая ПЭГилированную гиалуронидазу по п.26 и фармацевтический носитель.
50. Способ облегчения последствий инсульта или другого повреждения ЦНС у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему ПЭГилированной гиалуронидазы по п.26 после указанного инсульта или повреждения ЦНС.
51. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, где указанные ПЭГ-группы являются разветвленными.
52. ПЭГилированная гиалуронидаза по п.26, где указанные ПЭГ-группы выбраны из группы, состоящей из mPEG-SBA (5 кДа), mPEG-SBA (20 кДа), mPEG-SBA (30 кДа), mPEG-SMB (20 кДа), mPEG-SMB (30 кДа), mPEG-бутиральдегида (30 кДа), mPEG-SPA (20 кДа), mPEG-SPA (30 кДа), mPEG2-NHS (10 кДа разветвленного), mPEG2-NHS (20 кДа разветвленного), mPEG-NHS (40 кДа разветвленного), mPEG2-NHS (60 кДа разветвленного), PEG-NHS-биотин (5 кДа биотинилированного), ПЭГ-п-нитрофенилкарбоната (30 кДа) и ПЭГ-пропиональдегида (30 кДа).
53. Комбинация, содержащая:
(a) растворимый нейтрально-активный полипептид гиалуронидазы (sHASEGP) и
(b) фармакологический или фармацевтически эффективный агент, выбранный из следующих: Адалимумабы, Агалзидазы Бета, Алефацепты, Ампициллины, Анакинры, Антиполиомиелитные Вакцины, Антитимоциты, Азитромицины, Бекаплермины, Каспофунгины, Цефазолины, Цефепимы, Цефотетаны, Цефтазидимы, Цефтриаксоны, Цетуксимабы, Циластатины, Клавулановые кислоты, Клиндамицины, Дарбепоэтины Альфа, Деаклизумабы, Дифтерия, Дифтерийные антитоксины, Дифтерийные Токсоиды, Эфализумабы, Эпинефрины, Эритропоэтины Альфа, Этанерцепты, Филграстимы, Флуконазолы, Фолликулостимулирующие гормоны, Фоллитропины Альфа, Фоллитропины Бета, Фосфенилоины, Гадодиамиды, Гадопентетаты, Гатифлоксацины, Глатирамеры, GM-CSF, Гозерелины, ацетаты Гозерелина, Гранисетроны, Haemophilus influenza B, Галоперидолы, Вакцины Гепатита, Вакцины Гепатита А, Вакцины Гепатита В, Ибритумомаб-Тиуксетаны, Ибритумомабы, Тиуксетаны, Иммуноглобулины, Вакцины Haemophilus influenza, Вакцины вируса гриппа, Инфликсимабы, HUMALOGä, HUMALOGä MIX 75/25ä, продукты HUMULINä (50/50, 70/30, Regular, NPH, Ultra и Ultralente), и NOVOLINä, Инсулин-Гларгины (например, LANTUSä), Интерфероны, Интерфероны альфа, Интерфероны Бета, Интерфероны Гамма, Интерфероны Альфа-2а, Интерфероны Альфа-2b, Интерфероны Альфакон-1, Интерфероны Альфа-n3, Интерфероны Бета-1a, Интерфероны альфа-консенсус, Иодиксанолы, Иогексолы, Иопамидолы, Иоверсолы, Кеторолаки, Ларонидазы, Левофлоксацины, Лидокаины, Линезолиды, Лоразепамы, Вакцины против кори, вирус кори, вирусы эпидемического паротита, Вакцины против вирусов кори-эпидемического паротита-коревой краснухи, Вакцины против коревой краснухи, Медроксипрогестероны, Меропенемы, Метилпреднизолоны, Мидазоламы, Морфины, Октреотиды, Омализумабы, Ондансетроны, Паливизумабы, Пантопразолы, Пегаспаргазы, Пегфилграстимы, Пег-Интерфероны Альфа-2а, Пег-Интерфероны Альфа-2b, Пегвисоманты, Вакцины против коклюша, Пиперациллины, Пневмококковые вакцины и Пневмококковые конъюгатные вакцины, Прометазины, Ретеплазы, Соматропины, Сулбактамы, Суматриптаны, Тазобактамы, Тенектеплазы, Очищенные Токсоиды Столбняка, Тикарциллины, Тозитумомабы, Триамцинолоны, Триамцинолона Ацетониды, Триамцинолона гексацетониды, Ванкомицины, иммуноглобулины Varicella Zoster, вакцины ветряной оспы, другие вакцины, Алемтузумабы, Алитретиноины, Аллопуринолы, Алтретамины, Амифостины, Анастрозолы, Мышьяки, Триоксиды мышьяка, Аспарагиназы, вакцины Bacillus Calmette-Guerin (BCG), BCG Live, Бексаротены, Блеомицины, Бусульфаны, Бусульфан внутривенный, Бусульфаны пероральные, Калустероны, Капецитабины, Карбоплатины, Кармустины, Кармустины с Полифепрозанами, Целекоксибы, Хлорамбуцилы, Цисплатины, Кладрибины, Циклофосфамиды, Цитарабины, Цитарабины липосомальные, Дакарбазины, Дактиномицины, Даунорубицины липосомальные, Даунорубицины, Дауномицины, Денилейкин-Дифтитоксы, Дексразоксаны, Доцетакселы, Доксорубицины, Доксорубицины липосомальные, пропионаты Дромостанолона, Растворы Эллиота В, Эпирубицины, Эпоэтины альфа, Эстрамустины, Этопозиды, фосфаты Этопозида, Этопозиды VP-16, Эксеместаны, Флоксуридины, Флударабины, Фторурацилы, 5-Фторурацилы, Фулвестранты, Гемцитабины, Гемтузумабы, Озогамицины, озогамицины Гемтузумаба, Гидроксимочевины, Идарубицины, Ифосфамиды, мезилаты Иматиниба, Иринотеканы, Летрозолы, Лейковорины, Левамизолы, Ломустины, CCNU, Меклоретамины, Азотные аналоги иприта, Мегестролы, ацетаты Мегестрола, Мелфаланы, L-PAM, Меркаптопурины, 6-Меркаптопурины, Месны, Метотрексаты, Метоксалены, Митомицины, Митомицины С, Митотаны, Митоксатроны, Нандролоны, фенпропионаты Нандролона, Нофетумомабы, Опрелвекины, Оксалиплатины, Паклитакселы, Памидронаты, Пегадемазы, Пентостатины, Пипоброманы, Пликамицины, Митрамицины, Порфимеры, Порфимер-натрия, Прокарбазины, Хинакрины, Расбуриказы, Ритуксимабы, Сарграмостимы, Стрептозоцины, Тальки, Тамоксифены, Темозоломиды, Тенипозиды, Тестолактоны, Тиогуанины, 6-Тиогуанины, Триэтилентиофосфоамиды (Тиотепы), Топотеканы, Торемифены, Трастузумабы, Третиноины, Урацил-азотные аналоги иприта, Валрубицины, Винбластины, Зинкристины, Винорелбины, Золедронаты, Ацивицины, Акларубицины, Акодазолы, Акронины, Адозелезины, Альдеслейкины, Ретиноевые кислоты, Алитрениноины, 9-цис-ретиноевые кислоты, Алвоцидибы, Амбазоны, Амбомицины, Аметантроны, Аминоглютетимиды, Амсакрины, Анаксироны, Анцитабины, Антрамицины, Апазиквоны, Аргимесны, Асперлины, Атримустины, Азацитидины, Азетепы, Азотомицины, Баноксантроны, Батабулины, Батимастаты, Бенаксибины, Бендамустины, Бензодепы, Бикалутамиды, Биэтазерпины, Бирикодары, Бисантрены, Биснафида Димезилаты, Бизелезины, Бортезомибы, Бреквинары, Бропиримины, Будотитаны, Кактиномицины, Канертинибы, Карацемиды, Карбетимеры, Карбоквоны, Кармофуры, Карубицины, Карзелезины, Цедефинголы, Цемадотины, Хлорамбуцилы, Циотеронелы, Циролемицины, Кланфенуры, Клофарабины, Криснатолы, Децитабины, Декснигулдипины, Дексормаплатины, Дезагуанины, Диазиквоны, Диброспидиумы, Диеногесты, Диналины, Дисермолиды, Дофеквидары, Доксифлуридины, Дролоксифены, Дуазомицины, Экомустины, Эдатрексаты, Эдотекарины, Эфломитины, Элакридары, Элинафиды, Элсамитруцины, Эмитефуры, Энлоплатины, Энпроматы, Энзастаурины, Эпипропидины, Эпталопросты, Эрбулозолы, Эзорубицины, Этанидазолы, Этоглюциды, Этоприны, Экзисулинды, Фадрозолы, Фазарабины, Фенретиниды, Флуоксиестероны, Фторцитабины, Фосквидоны, Фостриецины, Фотретамины, Галарубицины, Галоцитабины, Герохинолы, Гиматеканы, Гимерацилы, Глоксазоны, Глюфосфамиды, Илмофозины, Иломастаты, Имексоны, Импросульфаны, Индисуламы, Инпроквоны, Интерлейкины, Интерлейкины 2, рекомбинантные Интерлейкины, Интоплицины, Иобенгуаны, Ипроплатины, Ирзогладины, Иксабепилоны, Кетотрексаты, L-Аланозины, Ланреотиды, Лапатинибы, Ледоксандроны, Лейпролиды, Лейпрорелины, Лексакальцитолы, Лиарозолы, Лобаплатины, Лометрексолы, Лонафарнибы, Лозоксантроны, Луртотеканы, Мафосфамиды, Манносульфаны, Маримастаты, Мазопроколы, Майтансины, Мехлоретамины, Меленгестролы, Мелфаланы, Меногарилы, Мепитиостаны, Метезинды, Метомидаты, Метоприны, Метуредепы, Мибоплатины, Мипроксифены, Мизонидазолы, Митиндомиды, Митокарцины, Митокромины, Митофлаксоны, Митогиллины, Митогуазоны, Митомалцины, Митонафиды, Митоквидоны, Митосперы, Митозоломиды, Мивобулины, Мизорибины, Мофаротены, Мопидамолы, Мубритинибы, Микофеноловые кислоты, Недаплатины, Нелзарабины, Неморубицины, Нитракрины, Нокодазолы, Ногаламицины, Нолатрекседы, Нортопиксантроны, Ормаплатины, Ортатакселы, Отерацилы, Оксисураны, Оксофенарсины, Патубилоны, Пелдезины, Пелиомицины, Пелитрексолы, Пеметрекседы, Пентамустины, Пепломицины, Перфосфамиды, Перифозины, Пикоплатины, Пинафиды, Пипосульфаны, Пирфенидоны, Пироксантроны, Пиксантроны, Плевитрекседы, Пломестаны, Порфиромицины, Преднимустины, Пропамидины, Проспидиумы, Пумитепы, Пуромицины, Пиразофурины, Ранимустины, Рибоприны, Ритросульфаны, Роглетимиды, Роквинимексы, Руфокромомицины, Сабарубицины, Сафинголы, Сатраплатины, Себриплатины, Семустины, Симтразены, Сизофираны, Собузоксаны, Сорафенибы, Спарфосаты, Спарфосовые кислоты, Спарсомицины, Спирогермании, Спиромустины, Спироплатины, Скваламины, Стрептонигрины, Стрептоварицины, Суфосфамиды, Сулофенуры, Тацединалины, Талисомицины, Таллимустины, Тариквидары, Тауромустины, Текогаланы, Тегафуры, Телоксантроны, Темопорфины, Тероксироны, Тиамиприны, Тиазофурины, Тиломизолы, Тилороны, Тимкодары, Тимонацики, Тирапазамины, Топиксантроны, Трабектедины, Эктеинасцидин 743, Трестолоны, Трицирибины, Трилостаны, Триметрексаты, Триплатина Тетранитраты, Трипторелины, Трофосфамиды, Тубулозолы, Убенимексы, Уредепы, Валсподары, Вапреотиды, Вертепорфины, Винбластины, Виндезины, Винепидины, Винфлунины, Винформиды, Винглицинаты, Винлейцинолы, Винлейрозины, Винросидины, Винтриптолы, Винзолидины, Ворозолы, Ксантомицины А, Гуамециклины, Зениплатины, Зиласкорбы [2-Н], Зиностатины, Зорубицины, Зосуквидары, Ацетазоламиды, Ацикловиры, Адипиодоны, Алатрофлоксацины, Алфентанилы, Аллергенные экстракты, ингибиторы альфа-1-протеиназы, Алпростадилы, Амикацины, Аминокислоты, Аминокапроновые кислоты, Аминофиллины, Амитриптилины, Амобарбиталы, Амриноны, Анальгетические средства, Антиполиомиелитные вакцины, Сыворотки против бешенства, Противостолбнячные иммуноглобулины, вакцины против столбняка, Антитромбины III, Противоядные сыворотки, Аргатробаны, Аргинины, Аскорбиновые кислоты, Атенололы, Атракурии, Атропины, Ауротиоглюкозы, Азатиоприны, Азтреонамы, Бацитрацины, Баклофены, Базиликсимабы, Бензойные кислоты, Бензтропины, Бетаметазоны, Биотины, Бивалирудины, Антитоксины ботулизма, Бретилии, Буметаниды, Бупивакаины, Бупренорфины, Буторфанолы, Кальцитонины, Кальцитриолы, Кальций, Капреомицины, Карбопросты, Карнитины, Цефамандолы, Цефоперазоны, Цефотаксимы, Цефокситины, Цефтизоксимы, Цефуроксимы, Хлорамфениколы, Хлорпрокаины, Хлорохины, Хлоротиазиды, Хлорпромазины, Хондроитинсерные кислоты, Хориогонадотропины альфа, Хром, Цидофовиры, Цимецидины, Ципрофлоксацины, Цисатракурии, Клонидины, Кодеины, Колхицины, Колистины, Коллагены, Кортикорелина овечьего трифлутаты, Кортикотропины, Косинтропины, Цианокобаламины, Циклоспорины, Цистеины, Дакликсимабы, Далфопристины, Далтепарины, Данапароиды, Дантролены, Дефероксамины, Десмопрессины, Дексаметазоны, Дексмедетомидины, Декспантенолы, Декстраны, Декстраны железа, Диатризойные кислоты, Диазепамы, Диазоксиды, Дицикломины, Дигибинды, Дигоксины, Дигидроэрготамины, Дилтиаземы, Дифенгидрамины, Дипиридамолы, Добутамины, Допамины, Доксакурии, Доксапрамы, Доксеркальциферолы, Доксициклины, Дроперидолы, Дифиллины, Эдетовые (этилендиаминтетрауксусные) кислоты, Эдрофонии, Эналаприлаты, Эфедрины, Эпопростенолы, Эргокальциферолы, Эргоновины, Эртапенемы, Эритромицины, Эсмололы, Эстрадиолы, Эстрогенные средства, Этакриновые кислоты, Этаноламины, Этанолы, Этиодизированные масла, Этидроновые кислоты, Этомидаты, Факторы VIII, Фамотидины, Фенолдопамы, Фентанилы, Флумазенилы, Флуоресцеины, Флуфеназины, Фолиевые кислоты, Фомепизолы, Фомиверсены, Фондапаринуксы, Фоскарнеты, Фосфенитоины, Фуросемиды, Гадотеридолы, Гадоверсетамиды, Ганцикловиры, Гентамицины, Глюкагоны, Глюкозы, Глицины, Гликопирролаты, Гонадорелины, Хорионические Гонадотропины, Полисахариды Haemophylus B, Гемины, Лечебные средства из трав, Гистамины, Гидралазины, Гидрокортизоны, Гидроморфоны, Гидроксокобаламины, Гидроксизины, Гиосциамины, Ибутилиды, Имиглюцеразы, Индигокармины, Индометацины, Иодиды, Лопромиды, Иоталамовые кислоты, Локсагловые кислоты, Локсиланы, Изониазиды, Изопротеренолы, Вакцины Японского энцефалита, Канамицины, Кетамины, Лабеталолы, Лепирудины, Левобупивакаины, Левотироксины, Линкомицины, Лиотиронины, Лютеинизирующие гормоны, Вакцины против болезни Лайма, Мангафодипиры, Манниты, Менингококковые полисахаридные вакцины, Меперидины, Мепивакаины, Мезоридазины, Метараминолы, Метадоны, Метокарбамолы, Метогекситали, Метилдопаты, Метилэргоновины, Метоклопрамиды, Метопрололы, Метронидазолы, Миноциклины, Мивакурии, Морруевые кислоты (Morrhuic acids), Моксифлоксацины, Муромонабы-CD3, Микофенолат-мофетилы, Нафциллины, Налбуфины, Налмефены, Налоксоны, Неостигмины, Ниацинамиды, Никардипины, Нитроглицерины, Нитропруссиды, Норепинефрины, Орфенадрины, Оксациллины, Оксиморфоны, Окситетрациклины, Окситоцины, Панкуронии, Пантенолы, Пантотеновые кислоты, Папаверины, Пегинтерфероны альфа-2А, Пенициллины G, Пентамидины, Пентазоцины, Пентобарбиталы, Перфлутрены, Перфеназины, Фенобарбиталы, Фентоламины, Фенилэфрины, Фенитоины, Физостигмины, Фитонадионы, Полимиксины b, Пралидоксимы, Прилокаины, Прокаинамиды, Прокаины, Прохлорперазины, Прогестероны, Пропранололы, Пиридостигмин-гидроксиды, Пиридоксины, Хинидины, Хинупристины, Иммуноглобины бешенства, Вакцины против бешенства, Ранитидины, Ремифентанилы, Рибофлавины, Рифампины, Ропивакаины, Самарии, Скополамины, Селены, Серморелины, Синкалиды, Соматремы, Спектиномицины, Стрептокиназы, Стрептомицины, Сукцинилхолины, Суфентанилы, Сульфаметоксазолы, Такролимусс, Тербуталины, Терипаратиды, Тестостероны, Антитоксины столбняка, Тетракаины, Тетрадецилсульфаты, Теофиллины, Тиамины, Тиэтилперазины, Тиопентали, Тиреоидстимулирующие гормоны, Тинзапарины, Тирофибаны, Тобрамицины, Толазолины, Толбутамиды, Торсемиды, Транексамовые кислоты, Трепростинилы, Трифлуоперазины, Триметобензамиды, Триметопримы, Трометамины, Туберкулины, Тифоидные вакцины, Урофоллитропины, Урокиназы, Валпроевые кислоты, Вазопрессины, Векуронии, Верапамилы, Вориконазолы, Варфарины, Вакцины желтой лихорадки, Зидовудины, Цинки, гидрохлориды Зипрасидона, Аклациномицины, Актиномицины, Адриамицины, Азасерины, 6-Азауридины, Карзинофилины, Хромомицины, Деноптерины, 6-Диазо-5-Оксо-L-Норлейцины, Эноцитабины, Локсуридины, Оливомицины, Пирарубицины, Пиритрексимы, Птероптерины, Тагафуры, Туберцидины, Альтеплазы, Арцитумомабы, бевацизумабы, Токсины типа A Botulinum, Токсины типа В Botulinum, Капромаб-пендетиды, Даклизумабы, Дорназы альфа, Дротрекогины альфа, Имциромаб-Пентетаты и иод-131.
54. Комбинация по п.53, в которой фармакологический или фармацевтически эффективный агент представляет собой иммуноглобулин.
55. Комбинация по п.53, в которой фармакологический или фармацевтически эффективный агент выбран из Интерферона бета, Интерферонов альфа-2а, Интерферонов Альфакон-1, Интерферонов Альфа-n3, Интерферонов Бета-1, Интерферонов Бета-1а, Интерферонов Гамма-1b, Пег-Интерферонов Альфа-2, Пег-Интерферонов Альфа-2b.
56. Комбинация по п.53, в которой фармакологический или фармакологически эффективный агент представляет собой Памидронат или Золедронат.
57. Комбинация по п.53, в которой фармакологический или фармакологически эффективный агент представляет собой инсулин, который выбран из HUMALOGä, HUMALOGä MIX 75/25ä, продуктов HUMULINä (50/50, 70/30, Regular, NPH, Ultra и Ultralente), и NOVOLINä, Инсулин-Гларгинов (например, LANTUSä).
58. Комбинация по п.53, в которой фармакологический или фармакологически эффективный агент выбран из Доцетакселов, Доксорубицинов, Доксорубицинов липосомальных и бевацизумабов.
59. Комбинация, содержащая:
(a) растворимый нейтрально-активный полипептид гиалуронидазы (sHASEGP); и
(b) модификатор крови.
60. Комбинация по п.59, в которой модификатор крови выбран из следующих: антигемофильные факторы, антиингибитор-коагулент-комплексы, антитромбины III, Факторы коагуляции VII, Факторы коагуляции VIII, Факторы коагуляции IX, фракции белков плазмы, факторы фон Виллебранда; антитромбоцитарные агенты (в том числе, например, абциксимабы, анагрелиды, цилостазолы, клопидогрела бисульфаты, дипиридамолы, эпопростенолы, эптифибатиды, тирофибаны; колониестимулирующие факторы (CSF) (в том числе, например, гранулоцитарные CSF и гранулоцитарно-макрафагальные CSF); стимуляторы эритропоэза (в том числе, например, эритропоэтины), такие как дарбепоэтины альфа (и эпоэтины альфа); гемостатики и альбумины (в том числе, например, апротинины), комбинации антигемофильных факторов и плазмы, Десмопрессина ацетаты и альбумины; иммуноглобулины, а также иммуноглобулины гепатита В; ингибиторы тромбина (в том числе, например, прямые ингибиторы тромбина и лепирудин и дротекогины альфа; антикоагулянты (в том числе, например, далтепарины, эноксаперины и другие гепарины и варфарины).
61. Комбинация, содержащая:
(a) растворимый нейтрально-активный полипептид гиалуронидазы (sHASEGP); и
(b) фармакологический или фармацевтически эффективный агент, выбранный из следующих: антибиотический агент, ингибитор ангиогенеза, вещества против катаракты и диабетической ретинопатии, ингибиторы карбоангидразы, мидриатики, агенты фотодинамической терапии, аналоги простагландина, фактор роста, противоопухолевые агенты, антиметаболиты, антивирусные агенты, амебоцидные и антипаразитарные агенты, противотуберкулезные и противолепрозные средства, антитоксины и антивенины, иммуномодуляторный агент, стероидные противовоспалительные агенты, Дукосаноиды, простагландины, аналоги простагландинов, антипростагландины и предшественники простагландинов, миотические агенты, холинергические агенты и антихолинэстеразы, противоаллергические агенты и комбинация агентов.
62. Комбинация по любому из пп.53-61, где sHASEGP содержит последовательность аминокислотных остатков, имеющую последовательность, включенную в SEQ ID NO:1, или последовательность, которая имеет по меньшей мере примерно 91% идентичность аминокислотной последовательности с последовательностью аминокислот, включенной в SEQ ID NO:1.
63. Комбинация по п.62, где sHASEGP кодируется молекулой нуклеиновой кислоты, которая кодирует аминокислоты 1-482 SEQ ID NO:1, или которая кодируется молекулой нуклеиновой кислоты, которая кодирует аминокислоты 36-482 SEQ ID NO:1.
64. Комбинация по п.63, где молекула нуклеиновой кислоты имеет последовательность нуклеотидов, представленную в SEQ ID NO:48.
65. Комбинация по п.62, где sHASEGP включает последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO:1, которая усечена по аминокислотному остатку, который является аминокислотным остатком 477 или 483 или находится между ними.
66. Комбинация по п.65, где sHASEGP имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 1-477, 36-477, 1-478, 36-478, 1-479, 36-479, 1-480, 36-480, 1-481, 36-481, 1-482, 36-482, 1-483 или 36-483 SEQ ID NO:1.
67. Комбинация по п.66, где sHASEGP секретируется в клетки CHO.
68. Комбинация по п.62, где sHASEGP имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 1-482 SEQ ID NO:1.
69. Комбинация по п.62, где sHASEGP имеет последовательность аминокислот, представленную аминокислотами 36-482 SEQ ID NO:1.
70. Комбинация по любому из пп.53-69, где гликозаминогликаназа модифицирована полимером.
71. Комбинация по п.70, где полимер представляет собой ПЭГ или декстран.
72. Способ лечения опухоли, включающий введение субъекту ПЭГилированной гиалуронидазы по п.26.
|
