(57) 1. Соединение общей формулы (I)
его фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, их стереохимически изомерные формы, формы N-оксида и пролекарства, где
n равно целому числу 1;
m равно целому числу 1;
каждый R1 независимо друг от друга, выбран из группы, включающей Ar1, Ar1-алкил и ди (Ar1)алкил;
R4 выбран из группы, включающей водород, гидрокси и алкилокси;
Z представляет собой двухвалентный радикал -(СН2)r-, где r равно целому числу 1, 2, 3, 4 или 5, и где один радикал -СН2-необязательно заменен >С=O радикалом; или
R4 и Z, взятые вместе, образуют трехвалентный радикал =СН-(CH2)r-1-, где r равно целому числу 2, 3, 4 или 5, и где один радикал -СН2- необязательно заменен >С=O радикалом;
р равно целому числу 1;
Q представляет собой О или NR3;
X представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -O-, -S- или -NR3-;
каждый R3 независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
R2 представляет собой алкил, Ar2, Ar2-алкил, Het1 или Het1-алкил;
q равно целому числу 0 или 1;
j равно целому числу 1;
k равно целому числу 0 или 1;
Y представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы >С=O или -SO2-;
каждый Alk независимо друг от друга представляет ковалентную связь; двухвалентный, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; причем каждый радикал необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими алкильными, фенильными галогенами, циано, гидрокси, формильными или аминорадикалами;
L выбран из группы, включающей водород, алкил, алкилокси, Ar3-окси, алкилоксикарбонил, моно- и ди(алкил)амино, моно- и ди (Ar3)амино, моно- и ди(алкилоксикарбонил)амино, Ar3, Ar3-карбонил, Het2 и Het2-карбонил;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, алкил, циано, аминокарбонил и алкилокси;
Ar2 представляет собой нафталенил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, нитро, амино, моно- и ди(алкил)амино, циано, алкил, гидрокси, алкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил и моно- и ди(алкил)аминокарбонил;
Ar3 представляет собой нафталенил или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, включающей алкилокси, алкил, галоген, гидрокси, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, амино или циано;
Het1 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил;
причем каждый гетероциклический радикал может быть необязательно замещен на любом атоме одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей галоген и алкил;
Het2 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей пирролидинил, диоксолил, имидазолидинил, пирразолидинил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, 2Н-пирролил, пирролинил, имидазолинил, пирразолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей бензопиперидинил, хинолинил, хиноксалинил, индолил, изоиндолил, хроменил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил, причем каждый гетероциклический радикал может быть необязательно замещен на любом атоме одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей Ar1, Ar1алкил, галоген, гидрокси, алкил, пиперидинил, пирролил, тиенил, оксо, алкилокси, алкилоксиалкил и алкилоксикарбонил; и
алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенные на одном или нескольких атомах углерода одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей фенил, галоген, циано, оксо, гидрокси, формил и амино.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой Ar1метил и присоединен в положении 2, или R1 представляет собой Ar1 и присоединен в положении 3.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где группа R2-X-C(=Q)- представляет собой 3,5-ди(трифторметил)фенилкарбонил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Z выбран из группы, включающей -СН2-, >С=O, -СН2СН2- и
-СН2С(=O)-, или Z и R4, взятые вместе, образуют трехвалентный радикал =СН-С(=O)-.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R4 выбран из группы, включающей водород, гидрокси и метокси.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где Alk представляет собой ковалентную связь, -СН2-, СН(CH3)-,
-СН(фенил)-, -СН2СН(фенил)- или -СН2СН=СН-.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где L выбран из группы, включающей водород, алкил, алкилокси, Ar3-окси, моно- и ди (Ar3)амино, Ar3, Het2 и Het2карбонил, и Ar3 и Het2 определены, как в формуле (I).
8. Соединение по любому из пп.1-7, где
n равно целому числу 1;
m равно целому числу 1;
R1 представляет собой Ar1-алкил;
R4 выбран из группы, включающей водород, гидрокси и алкилокси;
Z представляет собой двухвалентный радикал -(СН2)r-, где r равно 1 или 2, и где один радикал -СН2- необязательно заменен >С=O радикалом; или
R4 и Z, взятые вместе, образуют трехвалентный радикал =СН-(СН2)r-1-, где r равно 2, и где один радикал
-СН2- необязательно заменен >С=O радикалом;
р равно целому числу 1;
Q представляет собой О;
X представляет собой ковалентную связь;
R2 представляет собой Ar2;
q равно целому числу 0;
j равно целому числу 1;
k равно целому числу 0 или 1;
Y представляет собой ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы >С=O или -SO2-;
каждый Alk независимо друг от друга представляет ковалентную связь; двухвалентный, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, причем каждый радикал необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода фенильным радикалом;
L выбран из группы, включающей водород, алкил, алкилокси, Ar3-окси, моно- и ди (Ar3)амино, Ar3, Het2 и Het2-карбонил;
Ar1 представляет собой фенил;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 2 алкильными заместителями;
Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей алкилокси, алкил, галоген и гидрокси;
Het2 представляет собой моноциклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей тетрагидрофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей хинолинил, индолил, хроменил и бензимидазолил, причем каждый гетероциклический радикал может быть необязательно замещен на любом атоме одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей Ar1, галоген, алкил и оксо; и алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода.
9. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных нейрокининами.
11. Применение соединения по п.10 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики шизофрении, рвоты, тревоги и депрессии, синдрома раздраженного кишечника (СРК), нарушения циркадного ритма, пре-эклампсии, ноцицепции, боли, в частности, висцеральной и невропатической боли, панкреатита, нейрогенного воспаления, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и расстройств мочеиспускания, таких как недержание мочи.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она находится в форме, подходящей для перорального введения.
14. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.12-13, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по одному из пп.1-8.
15. Способ получения соединения формулы (I) восстановительным N-алкилированием промежуточного соединения формулы (II), где R1, R2, R4, X, Q, m, n, p и Z являются такими, как определено в формуле (I), N-замещенным пиперидиноном формулы (III), где R1, Alk, Y, L, j, k и q являются такими, как определено в формуле (I), в инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии восстановителя,
и, если необходимо, полученные конечные соединения формулы (I) превращают друг в друга, следуя известным в данной области реакциям превращения; и далее, необязательно превращая соединения формулы (I) в аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот форму аддитивной соли кислоты можно превратить в свободное основание обработкой щелочью, или форму аддитивной соли основания можно превратить в свободную кислоту обработкой кислотой; и получением его N-оксидных и/или стереохимически изомерных форм.
16. Способ получения соединения формулы (I), более конкретно, формулы (Ia), взаимодействием конечного соединения формулы (I'), где R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I), с ацильным соединением формулы (V), где Alk и L являются такими, как определено в формуле (I), и W1 представляет собой уходящую группу, в инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии основания,
и, если необходимо, полученные конечные соединения формулы (I) превращают друг в друга, следуя известным в данной области реакциям превращения; и далее, необязательно превращая соединения формулы (I) в аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот форму аддитивной соли кислоты можно превратить в свободное основание обработкой щелочью, или форму аддитивной соли основания можно превратить в свободную кислоту обработкой кислотой; и получением его N-оксидных и/или стереохимически изомерных форм.
17. Способ получения соединения формулы (I), более конкретно, формулы (Ia), катализируемой основанием реакцией нуклеофильного присоединения конечного соединения формулы (I'), где R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I), с карбоновой кислотой формулы (VI), где Alk и L являются такими, как определено в формуле (I), в инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии основания
и, если необходимо, полученные конечные соединения формулы (I) превращают друг в друга, следуя известным в данной области реакциям превращения; и далее, необязательно превращая соединения формулы (I) в аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот форму аддитивной соли кислоты можно превратить в свободное основание обработкой щелочью, или форму аддитивной соли основания можно превратить в свободную кислоту обработкой кислотой; и получением его N-оксидных и/или стереохимически изомерных форм.
18. Способ получения соединения формулы (I), более конкретно, формулы (Ib), катализируемой основанием реакцией нуклеофильного присоединения конечного соединения формулы (I'), где R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I), с соединением кетона формулы (VII), где Alk и L являются такими, как определено в формуле (I), и W2 представляет собой уходящую группу, в инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии основания
и, если необходимо, полученные соединения формулы (I) превращают друг в друга, следуя известным в данной области реакциям превращения; и далее, необязательно превращая соединения формулы (I) в аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот форму аддитивной соли кислоты можно превратить в свободное основание обработкой щелочью, или форму аддитивной соли основания можно превратить в свободную кислоту обработкой кислотой; и получением его N-оксидных и/или стереохимически изомерных форм.
19. Способ получения соединения формулы (I), более конкретно, формулы (Ic), восстановительным аминированием/алкилированием конечного соединения формулы (I'), где R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I), соединением формулы (VIII), где Alk и L являются такими, как определено в формуле (I), и W3 представляет собой уходящую группу, в инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии основания
и, если необходимо, полученные соединения формулы (I) превращают друг в друга, следуя известным в данной области реакциям превращения; и далее, необязательно превращая соединения формулы (I) в аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в аддитивную соль основания обработкой основанием, или наоборот форму аддитивной соли кислоты можно превратить в свободное основание обработкой щелочью, или форму аддитивной соли основания можно превратить в свободную кислоту обработкой кислотой; и получением его N-оксидных и/или стереохимически изомерных форм
|
