(57) 1. Производные малонамида общей формулы
где R1 означает одну из следующих групп:
R2 означает С1-С7алкил, С2-С7алкинил, -(CH2)n-O-С1-С7алкил, -(CH2)n-S-C1-С7алкил, -(CH2)n-CN, -(CR'R'')n-CF3, -(CR'R'')n-CHF2, -(CR'R'')n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-С1-С7алкил, -(CH2)n-галоген или означает -(CH2)n-С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, галоген или CF3,
R', R'' независимо от значения n и независимо друг от друга означают водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси, галоген или гидрокси,
R3, R4 независимо друг от друга означают водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси, фенил или галоген,
R5 означает водород, С1-С7алкил, -(CH2)n-CF3 или -(CH2)n-С3-С7циклоалкил,
R6 означает водород или галоген,
R7 означает водород или С1-С7алкил,
R8 означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкинил, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-С3-С7циклоалкил или -(CH2)n-фенил, необязательно замещенный галогеном,
R9 означает водород, С1-С7алкил, -C(O)Н, -C(O)-С1-С7алкил, -C(O)-CF3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-С3-С7циклоалкил, -C(O)-(CH2)n-O-С1-С7алкил, -C(O)O-(CH2)n-С3-С7циклоалкил, -C(O)-фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген или -C(O)O-С1-С7алкил, или означает -S(O)2-С1-С7алкил, -S(O)2-CF3, -(СН2)n-С3-С7циклоалкил, или означает -(СН2)n-фенил, необязательно замещенный галогеном,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.
2. Производные малонамида общей формулы
где R1 означает одну из следующих групп:
R2 означает С1-С7алкил, С2-C7алкинил, -(CH2)n-O-С1-С7алкил, -(CH2)n-S-C1-С7алкил, -(CH2)n-CN, -(CR'R'')n-CF3, -(CR'R'')n-CHF2, -(CH2)n-C(O)O-C1-С7алкил, -(CH2)n-галоген или означает -(CH2)n-С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, галоген или CF3,
R', R'' независимо от значения n и независимо друг от друга означают водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси, галоген или гидрокси,
R3, R4 независимо друг от друга означают водород, С1-С7алкил, фенил или галоген,
R5 означает С1-С7алкил или -(CH2)-С3-С7циклоалкил,
R6 означает водород или галоген,
R7 означает водород или С1-С7алкил,
R8 означает водород, С1-С7алкил, С2-С7алкинил или -(CH2)-С3-С7циклоалкил,
R9 означает водород, С1-С7алкил, -C(O)-С1-С7алкил, -C(O)-С3-С7циклоалкил, -(CH2)n-С3-С7циклоалкил, фенил, -C(O)-фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген или -C(O)O-С1-С7алкил, или означает -(CH2)n-фенил, необязательно замещенный галогеном,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.
3. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает группу а).
4. Соединения формулы I по п.3, где R2 означает -(CH2)n-С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный группой CF3.
5. Соединения формулы I по п.4, включающие N-циклопропилметил-2-метил-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)малонамид или 2-фтор-2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(1-трифторметилциклопропилметил)малонамид.
6. Соединения формулы I по п.2, где R2 означает С1-С7алкил, -(CH2)n-O-С1-С7алкил или -(CH2)n-S-С1-С7алкил.
7. Соединения формулы I по п.6, включающие
2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2-метоксиэтил)малонамид,
2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2-метилтиоэтил)малонамид,
2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(3-метоксипропил)малонамид,
2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-пропилмалонамид или
2-фтор-2-метил-N-(3-метилбутил)-N'-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)малонамид.
8. Соединения формулы I по п.2, где R2 означает -(CR'R'')n-CF3 или -(CR'R'')n-CHF2.
9. Соединения формулы I по п.8, включающие
2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,
2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,
2-фтор-2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,
2-фтор-2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2-фтор-2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(3,3,4,4-тетрафторбутил)малонамид,
2-фтор-2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(4,4,4-трифторбутил)малонамид,
2-метил-N-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(4,4,4-трифтор-3-метоксибутил)малонамид,
N-(5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]aзeпин-7-ил)-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2-метил-N-(6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-((S)-6-oксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2,2-диметил-N-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(-)-2-метокси-N-(6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(2R)-2-фтор-2-метил-N-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(2S)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(R)-N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(S)-N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2,2-диметил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(R)-N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-фтор-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-метокси-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,
N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,
N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2,2-диметил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,
(R)-N-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-фтор-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,
N-(5-изопропил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-(5-изопропил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-2,2-диметил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2,2-диметил-N-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(2R)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(2S)-2-фтор-2-метил-N-[(S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
2-метокси-N-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил)-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид или
2,2-диметил-N-[(S)-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид.
10. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает группу b).
11. Соединения формулы I по п.10, включающие 2-метил-N-(3-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид.
12. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает группу с).
13. Соединения формулы I по п.12, где R2 означает -(CR'R'')n-CF3.
14. Соединения формулы I по п.13, включающие
2-метил-N-(1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,
N-((3S)-5-бензоил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(3S)-5-(4-фторбензоил)-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(3S)-5-(4-хлорбензоил)-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(3S)-5-(3,5-дифторбензоил)-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
метиловый эфир 4-{(3S)-5-метил-4-оксо-3-[2-(2,2,3,3,3-пентафторпропилкарбамоил)пропиониламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбонил}бензойной кислоты,
N-((3S)-5-ацетил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[5-((3S)-4-фторбензил)-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(3S)-5-(4-хлорбензоил)-1-циклопропилметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(2RS)-метил-N-((3S)-1-метил-2-оксо-5-трифторметансульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(2RS)-метил-N-((3S)-1-метил-2-оксо-5-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(3S)-5-(2-метоксиацетил)-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-(2RS)-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
N-[(S)-5-метансульфонил-2-оксо-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-(2RS)-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
(2RS)-метил-N-[(S)-2-оксо-(2,2,2-трифторэтил)-5-триторметансульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
циклопропилметиловый эфир 5-метил-4-оксо-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-пентафторпропилкарбамоил)пропиониламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты,
N-[(S)-5-циклопропанкарбонил-2-оксо-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,
циклопропилметиловый эфир 4-оксо-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-пентафторпропилкарбамоил)пропиониламино]-5-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты,
N-[(S)-5-ацетил-1-изопропил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил]-(2RS)-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид или
N-((S)-5-ацетил-1-бензил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-ил)-(2RS)-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид.
15. Соединения формулы I по п.1, где R1 означает группу d).
16. Соединения формулы I по п.15, включающие 2-метил-N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-ил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид или 2-метил-N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-ил)-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид.
17. Способ получения производного малонамида формулы I по пп.1-16, включающий взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы NH2R2 (III) с образованием соединения формулы
где R1-R4 имеют значения, указанные в п.1, и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
18. Производное малонамида по любому из пп.1-16, полученное способом по п.17.
19. Лекарственное средство, предназначенное для лечения болезни Альцгеймера, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
20. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Альцгеймера.
|
