(57) 1. Способ получения N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пирими­дин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
(a) реакцию N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-мор­фолинофенил)акриламида с диметиламином или его солью присоединения кислоты в присутствии восстанавливающего агента и основания с образованием N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пи­разол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида; и
(b) выделение N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида из реакционной смеси со стадии (а).
2. Способ по п.1, в котором восстанавливающим агентом является один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из триацетоксиборгидрида натрия, цианоборогидрида натрия и боргидрида натрия.
3. Способ по п.1, в котором восстанавливающий агент применяют в соотношении от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида.
4. Способ по п.1, в котором основание представляет собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
5. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (а) проводят в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилацетамида, диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, ацетонитрила и этилацетата.
6. Способ по п.1, в котором выделение на стадии (b) проводят посредством кристаллизации при добавлении антирастворителя к реакционной смеси со стадии (а).
7. Способ по п.6, в котором антирастворителем является C₁~C₅ спирт, вода или их смесь.
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором N-(5-(4-(4-формил-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид получен реакцией N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида с 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбаль­дегидом.
9. Способ по п.8, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидрида натрия, C₁~C₆ алкоксида натрия, C₁~C₆ алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната цезия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, фосфата калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицик­ло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, диметиламинопиридина и триэтиламина.
10. Способ по п.8, в котором N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид получен способом, включающим:
(i) реакцию N-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамида с соединением формулы 14 с образованием соединения формулы 5; и
(ii) реакцию соединения формулы 5 с основанием с получением N-(5-формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида

Формула 14


Формула 5
где X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
11. Способ по п.10, в котором стадию (i) и стадию (ii) проводят в однореакторной реакции без выделения соединения формулы 5.
12. Способ по п.10, в котором реакцию на стадии (i) проводят в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазаби­цикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
13. Способ по п.10, в котором основание, применяемое на стадии (ii), представляет собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
14. Способ по п.10, в котором N-(5-амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамид получен выполнением восстановления N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида.
15. Способ по п.14, в котором восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из муравьиной кислоты и формиата аммония.
16. Способ по п.14, в котором восстановление проводят в присутствии катализатора, выбранного из группы, состоящей из палладия, смеси палладий/углерод, цинка, меди, магния и платины.
17. Способ по п.14, в котором N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамид получен путем выполнения формилирования 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилина.
18. Способ по п.17, в котором формилирование проводят смесью уксусной кислоты и муравьиной кислоты.
19. Способ по п.8, в котором 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-кар­бальдегид получен реакцией 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида с окислителем.
20. Способ по п.19, в котором окислитель представляет собой один или более окислителей, выбранных из группы, состоящей из перманганата калия, хромовой кислоты, кислорода, перекиси водорода и 3-хлорпероксибензойной кислоты.
21. Способ по п.19, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C₁~C₅ спирта, тетрахлорида углерода, хлороформа, дихлорметана, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, циклогексанона, пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана, ундекана, додекана, циклогексана, петролейного эфира, керосина, толуола, ксилола, мезитилена и бензола.
22. Способ по п.19, в котором 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбаль­дегид получен реакцией 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина с 3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегидом.
23. Способ по п.22, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, фосфата натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ун­дец-7-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина.
24. Способ по п.22, в котором реакцию проводят в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, C₁~C₅ спирта, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила и толуола.
25. N-(5-(4-(4-Формил-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолино­фенил)акриламид.
26. N-(5-Формамидо-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид.
27. Соединение формулы 5 или его соль

Формула 5
где Y представляет собой галоген.
28. N-(5-Амино-2-метокси-4-морфолинофенил)формамид.

---