(57) 1. Твердая фармацевтическая таблетка, содержащая приблизительно 100 мг (эквивалентный вес свободного основания) малеата акалабрутиниба для перорального введения человеку, где
таблетка содержит малеат акалабрутиниба в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 55% по весу ядра (эквивалентный вес свободного основания) таблетки;
таблетка содержит один или несколько разбавителей в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70% по весу ядра таблетки, где один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей выбраны из группы, состоящей из сахароспиртов, гидролизованных крахмалов, частично предварительно желатинизированных крахмалов, целлюлоз и их комбинаций;
таблетка содержит один или несколько разрыхлителей в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 15% по весу ядра таблетки, где один или несколько фармацевтически приемлемых разрыхлителей выбраны из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и их комбинаций;
таблетка содержит одно или несколько смазывающих веществ в количестве от приблизительно 0,25% до приблизительно 4% по весу ядра таблетки;
сумма количества малеата акалабрутиниба, количества всех разбавителей, количества всех разрыхлителей и количества всех смазывающих веществ составляет 100% общего веса ядра таблетки; и
где таблетка удовлетворяет следующим условиям:
по меньшей мере приблизительно 75% малеата акалабрутиниба растворяется за приблизительно 30 мин при определении в тесте на растворение in vitro, проводимом с использованием устройства для тестирования растворения USP 2 (устройство с лопастной мешалкой), объема растворения 900 мл, среды для растворения, представляющей собой 0,1н. соляную кислоту, и скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин; и
по меньшей мере приблизительно 75% малеата акалабрутиниба растворяется за приблизительно 60 мин при определении в тесте на растворение in vitro, проводимом с использованием устройства для тестирования растворения USP 2 (устройство с лопастной мешалкой), объема растворения 900 мл, среды для растворения, представляющей собой 5 мМ фосфат с рН 6,8, и скорости вращения лопастной мешалки 75 об/мин.
2. Таблетка по п.1, где таблетка удовлетворяет следующим условиям:
по меньшей мере приблизительно 80% малеата акалабрутиниба растворяется за приблизительно 15 мин при определении в тесте на растворение in vitro, проводимом с использованием устройства для тестирования растворения USP 2 (устройство с лопастной мешалкой), объема растворения 900 мл, среды для растворения, представляющей собой 0,1н. соляную кислоту, и скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин; и
по меньшей мере приблизительно 80% малеата акалабрутиниба растворяется за приблизительно 20 мин при определении в тесте на растворение in vitro, проводимом с использованием устройства для тестирования растворения USP 2 (устройство с лопастной мешалкой), объема растворения 900 мл, среды для растворения, представляющей собой 5 мМ фосфат с рН 6,8, и скорости вращения лопастной мешалки 75 об/мин.
3. Таблетка по п.1 или 2, где малеат акалабрутиниба представляет собой кристаллическую форму А моногидрата малеата акалабрутиниба.
4. Таблетка по любому из пп.1-3, где скорость растворения малеата акалабрутиниба в среде для растворения, представляющей собой 5 мМ фосфат с рН 6,8, не уменьшается на более чем 20% по сравнению с начальной скоростью растворения после хранения таблетки в блистерной упаковке в течение шести месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
5. Таблетка по любому из пп.1-4, где не более приблизительно 5% (вес./вес.) малеата акалабрутиниба, присутствующего в таблетке, разрушается после хранения таблетки в блистерной упаковке в течение шести месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
6. Таблетка по любому из пп.1-5, где таблетка является биоэквивалентной капсуле по 100 мг свободного основания акаларутиниба при пероральном введении субъекту-человеку натощак, которому не вводили средство, снижающее кислотность желудочного сока, при этом таблетка является биоэквивалентной при условии, что доверительный интервал относительного среднего значения C_max, AUC_(0-t) и AUC_(0-¥) таблетки по отношению к указанной капсуле по 100 мг находится в диапазоне от 80 до 125%; и где капсула имеет состав, соответствующий капсуле сравнения С4 в табл. 6 примера 4.
7. Таблетка по любому из пп.1-6, где один или несколько разбавителей не влияют на стабильность первичного аминного фрагмента акалабрутиниба.
8. Таблетка по п.7, где один или несколько разбавителей предусматривают пластичный разбавитель и хрупкий разбавитель.
9. Таблетка по любому из пп.1-8, где весовое соотношение малеата акалабрутиниба (эквивалентный вес свободного основания) и одного или нескольких разбавителей составляет от приблизительно 1:3 до приблизительно 2:1.
10. Таблетка по любому из пп.1-9, где один или несколько разрыхлителей не предусматривают ионогенный разрыхлитель.
11. Таблетка по любому из пп.1-10, где весовое соотношение малеата акалабрутиниба (эквивалентный вес свободного основания) и одного или нескольких разрыхлителей составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1.
12. Таблетка по любому из пп.1-3, где таблетка содержит
малеат акалабрутиниба в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 35% по весу ядра (эквивалентный вес свободного основания) таблетки и
маннит в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 35% по весу ядра таблетки;
микрокристаллическую целлюлозу в количестве от приблизительно 25% до приблизительно 30% по весу ядра таблетки;
гидроксипропилцеллюлозу в количестве от приблизительно 3% до приблизительно 7% по весу ядра таблетки; и
стеарилфумарат натрия в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 4% по весу ядра таблетки; и
при этом сумма количества малеат акалабрутиниба, количества маннита, количества микрокристаллической целлюлозы, количество гидроксипропилцеллюлозы и количество стеарилфумарат натрия составляет 100% общего веса ядра таблетки.
13. Таблетка по любому из пп.1-12, где малеат акалабрутиниба характеризуется значением D_{(v, 0,9)}, составляющим от приблизительно 20 мкм до приблизительно 500 мкм.
14. Таблетка по любому из пп.1-13, где таблетка характеризуется пределом прочности от приблизительно 1,5 МПа до приблизительно 5,0 МПа.
15. Таблетка по п.14, где предел прочности таблетки не уменьшается на более чем 10% по сравнению с исходным пределом прочности после хранения таблетки в блистерной упаковке в течение шести месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%.
16. Способ лечения BTK-опосредованного состояния у субъекта, страдающего от этого состояния или предрасположенного к нему, включающий введение субъекту один или два раза в день твердой фармацевтической таблетки по любому из пп.1-15.
17. Способ по п.16, где BTK-опосредованное состояние выбрано из группы, состоящей из мантийноклеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза.

---