(57) 1. Выделенное антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент, включающие последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, причем:
(a) тяжелая цепь включает HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, причем также (i) последовательность HVR-H1 представляет собой X₁YX₂MX₃ (SEQ ID NO: 1); (ii) последовательность HVR-H2 представляет собой SIYPSGGX₄TFYADX₅VKG (SEQ ID NO: 2); (iii) последовательность HVR-H3 представляет собой IKLGTVTTVX₆Y и (SEQ ID NO: 3);
(b) легкая цепь включает HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, причем также (iv) последовательность HVR-L1 представляет собой TGTX₇X₈DVGX₉YNYVS (SEQ ID NO: 8); (v) последовательность HVR-L2 представляет собой X₁₀VX₁₁X₁₂RPS (SEQ ID NO: 9); (vi) последовательность HVR-L3 представляет собой SSX₁₃TX₁₄X₁₅X₁₆X₁₇RV (SEQ ID NO: 10);
причем также
X₁ представляет собой М, I или S; Х₂ представляет собой L, М или I; Х₃ представляет собой F или М; Х₄ представляет собой I; X₅ представляет собой S или Т; Х₆ представляет собой D; X₇ представляет собой S; X₈ представляет собой S; Х₉ представляет собой А или G; Х₁₀ представляет собой D; Х₁₁ представляет собой S; X₁₂ представляет собой N; X₁₃ представляет собой Y; Х₁₄ представляет собой S; X₁₅ представляет собой S; X₁₆ представляет собой S; X₁₇ представляет собой Т.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, отличающийся тем, что X₁ представляет собой S; X₂ представляет собой I; Х₃ представляет собой М; X₅ представляет собой Т; X₉ представляет собой G.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что:
(а) каркасные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи являются следующими:
(i) HC-FR1 представляет собой EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (SEQ ID NO: 4);
(ii) HC-FR2 представляет собой WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 5);
(iii) HC-FR3 представляет собой RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6);
(iv) HC-FR4 представляет собой WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7) и
(b) каркасные последовательности вариабельных областей легкой цепи являются следующими:
(i) LC-FR1 представляет собой QSALTQPASVSGSPGQSITISC (SEQ ID NO: 11);
(ii) LC-FR2 представляет собой WYQQHPGKAPKLMIY (SEQ ID NO: 12);
(iii) LC-FR3 представляет собой GVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC (SEQ ID NO: 13);
(iv) LC-FR4 представляет собой FGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 14).
4. Антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент, включающий последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи, где
а) тяжелая цепь включает последовательность
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) и
б) легкая цепь включает последовательность
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMP7DVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 25).
5. Антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент, включающий последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 32 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 33.
6. Фрагмент антитела по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что также включает C_L, C_H1, C_H2 и C_H3 домен.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что также включает человеческую или мышиную константную область, причем константная область представляет собой IgG1.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что антитело способно блокировать взаимодействие между PD-L1 человека, мыши или яванского макака и соответствующими рецепторами PD-L1 человека, мыши или яванского макака.
9. Композиция для лечения рака или снижения резистентности опухоли к атаке иммунной системой, включающая антитело против PD-L1 или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-8 и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель.
10. Применение антитела против PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-8, которое вызывает антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC), для лечения рака.
11. Применение антитела против PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-8 для снижения резистентности опухоли к атаке иммунной системой.
12. Применение комбинации антитела по пп.1-8 или его антигенсвязывающего фрагмента с дополнительным терапевтическим средством или вакциной, выбранными из группы, состоящей из гемцитабина, циклофосфамида, комбинации 5-фтороурацила и оксалиплатина или Stimuvax.
13. Композиция по п.9, которая представляет собой жидкую композицию, где фармацевтически приемлемые носители представляют собой 10 мМ ацетат, 5,1% (мас./об.) маннит, 1,4 мМ метионин, 0,05% (мас./об.) Tween 20.

---