Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 038796

Библиографические данные
(11)038796 (13) B1
(21)201891506

[ A ] [ B ] [ C ] [ D ] [ E ] [ F ] [ G ] [ H ]

Текущий раздел:

Документ опубликован 2021.10.20
Текущий бюллетень: 2021-10
Все публикации: 038796
Реестр евразийского патента: 038796

(22)2016.12.23
(51) C07D 403/12 (2006.01)
C07D 413/12 (2006.01)
C07D 209/34 (2006.01)
A61K 31/404 (2006.01)
A61K 31/497 (2006.01)
A61P 11/00 (2006.01)
C07C 205/57(2006.01)
(43)A1 2019.02.28 Бюллетень № 02 тит.лист, описание
(45)B1 2021.10.20 Бюллетень № 10 тит.лист, описание
(31)15202764.5
(32)2015.12.24
(33)EP
(86)GB2016/054069
(87)2017/109513 2017.06.29
(71)РЕСПИВЕРТ ЛИМИТЕД (GB)
(72)Уолтерс Иан, Бирч Луис, Хилл-Казнс Джозеф, Коллингвуд Стивен Пол, Стивенсон Кристофер Скотт (GB)
(73)РЕСПИВЕРТ ЛИМИТЕД (GB)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ИНДОЛИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ФИБРОЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Формула
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где R1 представляет собой H, Me, Et, CH=CH2, CºC-Н или CºC-Me;
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C3-С8циклоалкил, -CH2-(C3-С8циклоалкил), галоген или циано;
R3 представляет собой (i)
Zoom in
или (ii)
Zoom in
или (iii)
Zoom in
Q представляет собой гетероатом, выбранный из O, N и S, и если N, необязательно может быть замещен C1-4алкилом;
Z представляет собой CO или SO2;
Y1 представляет собой (CH2)n и, при условии что n не равно 0, необязательно может быть замещен Me;
X1 представляет собой (CH2)m и, при условии что m не равно 0, необязательно может быть замещен Me;
n и m независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Y2 представляет собой (CH2)s и необязательно может быть замещен Me;
s равно 2, 3, 4, 5 или 6;
Y3 представляет собой (CH2)t и необязательно может быть замещен Me;
X2 представляет собой (CH2)v и необязательно может быть замещен Me;
t и v независимо представляют собой 2 или 3 при условии, что t + v = 4 или 5;
R4 представляет собой H, OH, NR6R7 или алифатический 4-8-членный гетероциклил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и S, при условии, что если R4 представляет собой OH или NR6R7, m равно 2, 3, 4 или 5;
R5 представляет собой H, OH, NR8R9 или алифатический 4-8-членный гетероциклил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и S, при условии, что если R5 представляет собой OH или NR8R9, n равно 2, 3, 4 или 5,
причем алифатические гетероциклические группы, которые могут быть представлены при помощи R4 и R5, необязательно могут содержать карбонильную или сульфоновую группу и необязательно могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из -C1-C4-алкила, C1-C4-гидроксиалкил-, C1-C4-алкокси(C1-C4)алкил-, -C1-C4-алкиленСОNR10R11, CN, OH и NR12R13;
R6, R7, R8, R9 независимо представляют собой H или C1-C4-алкил, необязательно замещенный ОН, оксо, NR14R15 или -C1-C4-алкокси; и
R10, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо представляют собой H или C1-С4алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой Me или H.
3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой Me.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой H, Me или F.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где Z представляет собой CO.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где Z представляет собой SO2.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представлен формулой (i).
8. Соединение по п.7, где m равно 0, и X1 отсутствует, или m равно 1 или 2, и X1 представляет собой CH2, CH(CH3)CH2 или (CH2)2.
9. Соединение по п.7 или 8, где R4 представляет собой H, N-метилпиперидинил или диметиламино.
10. Соединение по любому из пп.7-9, где фрагмент -X1-R4 представляет собой H, Me, CH2CH3, изопропил, 1-метилпиперидин-4-ил или N,N-диметиламино.
11. Соединение по любому из пп.7-10, где n равно 0, и Y1 отсутствует, или n равно 1, 2 или 3, и Y1 представляет собой, CH2, (CH2)2 или (CH2)3.
12. Соединение по любому из пп.7-11, где R5 представляет собой H, диметиламино, N-метил­этаноламин, N-метилпиперазинил, N-метилпиперидинил, 1,2,6-триметилпиперазинил, N-этилпипера­зинил, 3-(N,N-диметиламин)пирролидинил, N-(CH2CH2OH)пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-цианопиперидинил, 2,6-диметилпиперидинил, N-метоксиэтилпиперазинил, 2-метилпиперазинил, N-метил-2-(N-пиперазинил)ацетамид, 4-(N,N-диметиламин)пиперидинил, 4-меток­сипиперидинил, S-диокситиоморфолинил, N-пиперазин-3-он, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 3,8-диа­забицикло[3.2.1]октанил или 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанилил.
13. Соединение по любому из пп.7-12, где фрагмент -Y1-R5 представляет собой Me, -(CH2)2-ди­метиламино, -(CH2)3-диметиламино, -(CH2)2-(N-метил)этаноламино, -(CH2)2-пиперазин-1-ил, -(CH2)2-(4-метил)пиперазин-1-ил, (CH2)2-(3-метил)пиперазин-1-ил, -(CH2)3-(4-метил)пиперазин-1-ил, -(CH2)2-(1-ме­тил)пиперидин-4-ил, N-метилпиперидин-4-ил, -(CH2)2-(4-этил)пиперазин-1-ил, -(CH2)2-3-(N,N-диме­тиламино)пирролидин-1-ил, -(CH2)2-(4-(CH2CH2OH)пиперазин-1-ил), -(CH2)2-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, -(CH2)2-пиперидин-1-ил, -(CH2)3-пиперидин-1-ил, -(CH2)2-морфолин-4-ил, -(CH2)2-(4-гидрокси­пиперидин-1-ил), -(CH2)2-(4-цианопиперидин-1-ил), -(CH2)2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил), -(CH2)2-(4-ме­токсиэтилпиперазин-1-ил), -(CH2)2-4-(N,N-диметиламинопиперидин-1-ил), -(CH2)2-(4-метоксипиперидин-1-ил), (CH2)3-(4-метоксипиперидин-1-ил), -(CH2)2-4-(N-метилацетамидо)пиперазин-1-ил)), -(CH2)2-(4-ди­окситиоморфолин-1-ил), -(CH2)2-(3-оксопиперазин-1-ил), -(CH2)2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил), -(CH2)2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил), (CH2)2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил), (CH2)2-3,6-ди­азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил.
14. Соединение по любому из пп.7-13, где формула (i) представляет собой фрагмент, в котором: (a) -X1-R4 представляет собой H и -Yi-R5 представляет собой -(CH2)2-диметиламино, -(CH2)3-диметиламино, -(CH2)2-(N-метил)этаноламино, -(CH2)2-4-метилпиперазин-1-ил, -(CH2)3-(4-метил)пиперазин-1-ил, N-ме­тилпиперидин-4-ил, -(CH2)2-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил, -(CH2)2-4-этилпиперазин-N-ил, -(CH2)2-3-(N,N-диметиламино)пирролидин-1-ил, -(CH2)2-(4-(CH2CH2OH)пиперазин-1-ил), -(CH2)2-пиперидин-1-ил, -(CH2)3-пиперидин-1-ил, -(CH2)2-морфолин-4-ил, -(CH2)2-(4-гидроксипиперидин-1-ил), -(CH2)2-4-цианопиперидин-1-ил, -(CH2)2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил), -(CH2)2-4-метоксиэтилпиперазин-1-ил, -(CH2)2-4-(N,N-диметиламино)пиперидин-1-ил, -(CH2)2-4-метоксипиперидин-1-ил, -(CH2)3-4-метоксипи­перидин-1-ил, -(CH2)2-4-диокситиоморфолин-1-ил, -(CH2)2-(3-оксопиперазин-1-ил), предпочтительно -X1-R4 представляет собой H и -Y1-R5 представляет собой -(CH2)2-диметиламино или -(CH2)2-4-метилпиперазин-1-ил, более предпочтительно -X1-R4 представляет собой H и -Y1-R5 представляет собой -(CH2)2-диметиламино; или (b) -X1-R4 представляет собой Me и -Y1-R5 представляет собой Me, -(CH2)2-диметиламино, -(CH2)2-(N-метил)этаноламино, -(CH2)2-пиперазин-1-ил, (CH2)2-4-метилпиперазин-1-ил, -(CH2)2-(3-метил)пиперазин-1-ил, -(CH2)2-(4-(CH2CH2OH)пиперазин-1-ил), -(CH2)2-(4-(N-метилацета­мидо)пиперазин-1-ил)), -(CH2)2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил), -(CH2)2-(3,8-диазабицик­ло[3.2.1]октан-8-ил), (CH2)2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил), (CH2)2-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, предпочтительно -X1-R4 представляет собой Me и -Y1-R5 представляет собой (CH2)2-диметиламино или -(CH2)2-4-метилпиперазин-1-ил, более предпочтительно -X1-R4 представляет собой Me и -Y1-R5 представляет собой -(CH2)2-4-метилпиперазин-1-ил; или (c) -X1-R4 представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил и -Y1-R5 представляет собой Me; или (d) -X1-R4 представляет собой N,N-диметиламино и -Y1-R5 представляет собой Me; или (e) -X1-R4 представляет собой CH2CH3 и -Y1-R5 представляет собой (CH2)2-пиперазин-1-ил или (f) -X1-R4 представляет собой изопропил и -Y1-R5 представляет собой (CH2)2-пиперазин-1-ил.
15. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представлен формулой (ii).
16. Соединение по п.15, где s равно 2.
17. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представлен формулой (iii).
18. Соединение по п.17, где t равно 2 и v равно 2.
19. Соединение по любому из пп.16-18, где Q представляет собой N или О.
20. Соединение по п.1, которое выбрано из
(Z)-метил-3-(((4-(метокси(метил)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-кар­боксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-(N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)сульфамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(диметиламино)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндо­лин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-ок­соиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(диметиламино)этокси)карбамоил)-3-метилфенил)амино)(фенил)метилен)-5-ме­тил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)ме­тилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-2-оксо-3-(фенил((4-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)метилен)индо­лин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-(метил(2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамо­ил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-(метил(2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамо­ил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(N-метокси-N-метилсульфамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-морфолиноэтокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(диметиламино)этокси)карбамоил)-3-метилфенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(метил(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(N-(2-(диметиламино)этокси)сульфамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоин­долин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((3-метил-4-((2-морфолиноэтокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоин­долин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((3-метил-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((3-метил-4-(метил(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((3-(диметиламино)пропокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоин­долин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(диметиламино)этокси)карбамоил)-3-фторфенил)амино)(фенил)метилен)-2-ок­соиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(метокси(1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-ок­соиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(диметиламино)этокси)(метил)карбамоил)-3-метилфенил)амино)(фенил)мети­лен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(диметиламино)этил)(метокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(5-метил-1,2,5-оксадиазепан-2-карбонил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоин­долин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(N-метил-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)сульфамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(диметиламино)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-ок­соиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((3-(диметиламино)пропокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((3-метил-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((3-(диметиламино)пропокси)карбамоил)-3-метилфенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-(((1-метилпиперидин-4-ил)окси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((3-метил-4-(((1-метилпиперидин-4-ил)окси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((3-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((3-фтор-4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(метокси(1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил)-3-метилфенил)амино)(фенил)мети­лен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(метокси(1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(1,2-оксазетидин-2-карбонил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(S,Z)-метил-3-(((4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-2-оксо-3-(((4-((2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)индолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-цианопиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)ме­тилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)ме­тилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)ме­тилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(N-(2-(диметиламино)этокси)сульфамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-2-оксо-3-(фенил((4-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)ме­тилен)индолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)ме­тилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(S,Z)-метил-3-(((4-((2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-2-оксо-3-(фенил((4-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)карбамоил)фенил)амино)ме­тилен)индолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((3-(4-метоксипиперидин-1-ил)пропокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)этокси)(метил)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-(метил(2-(пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)мети­лен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)(метил)карбамоил)фенил)ами­но)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этокси)(метил)карбамоил)фе­нил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)этокси)(метил)карбамоил)фенил)ами­но)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этокси)(метил)карбамоил)фенил)ами­но)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(S,Z)-метил-5-метил-3-(((4-(метил(2-(3-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-цианопиперидин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)ме­тилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(R,Z)-метил-5-метил-3-(((4-(метил(2-(3-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этокси)(метил)карбамоил)фенил)ами­но)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-2-оксо-3-(фенил((4-((2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этокси)карбамо­ил)фенил)амино)метилен)индолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(этил(2-(пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-ме­тил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата; и
(Z)-метил-3-(((4-(изопропил(2-(пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(R,Z)-метил-5-метил-3-(((4-(метил(2-(3-метилпиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этокси)(метил)карбамоил)фенил)ами­но)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-2-оксо-3-(фенил((4-((2-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)этокси)карбамо­ил)фенил)амино)метилен)индолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(этил(2-(пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-ме­тил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(изопропил(2-(пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фенил)метилен)-5-метил-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
или их фармацевтически приемлемых солей.
21. Соединение по п.1, которое выбрано из
(Z)-метил-5-метил-2-оксо-3-(((4-((2-(3-оксопиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)амино)(фе­нил)метилен)индолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-(метил(2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фе­нил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-3-(((4-((2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фенил)ами­но)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
(Z)-метил-5-метил-3-(((4-((2-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)этокси)карбамоил)фе­нил)амино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата;
или их фармацевтически приемлемых солей.
22. Фармацевтическая композиция для лечения фиброзных заболеваний или интерстициальной легочной болезни, содержащая соединение по любому из пп.1-21 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
23. Способ лечения фиброзного заболевания или интерстициального заболевания легкого, выбранного из идиопатического легочного фиброза (IPF), гигантоклеточной интерстициальной пневмонии, саркоидоза, кистозного фиброза, респираторного дистресс-синдрома, индуцированного лекарственным средством легочного фиброза, гранулематоза, силикоза, асбестоза, системной склеродермии, вызванного вирусом цирроза печени, выбранного из вызванного вирусом гепатита C цирроза печени, или заболеваний кожи с фиброзным компонентом, выбранных из склеродермии и системной красной волчанки, или заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией клеток, выбранных из злокачественной опухоли, или респираторных нарушений, выбранных из хронической обструктивной болезни легких (COPD), хронического бронхита и эмфиземы, астмы, астмы у детей, аллергического ринита, ринита и синусита, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.
24. Способ по п.23, в котором заболевание представляет собой злокачественную опухоль легкого.
25. Способ лечения фиброзного заболевания, выбранного из легочного фиброза, ассоциированного с ревматоидным артритом, респираторным дистресс-синдромом, острым респираторным дистресс-синдромом, острым повреждением легкого, вызванным облучением легочным фиброзом или пневмонитом, хроническим гиперчувствительным пневмонитом, системным склерозом, синдромом Шегрена, интерстициальными легочными заболеваниями и легочной артериальной гипертензией (PAH), или с заболеваниями кожи с фиброзным компонентом, выбранными из гипертрофированного рубцевания и келоидов, или с глазными заболеваниями, компонентом которых является фиброз, выбранными из глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетического отека желтого пятна, заболевания сухости глаз и диабетической ретинопатии; или с фиброзом в кишечнике, ассоциированным с воспалительным заболеванием кишечника, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.
26. Соединение формулы (II)
Zoom in
где R1 представляет собой Me, Et, CH=CH2, CºC-H или CºC-Me;
и L представляет собой -O-C1-C4-алкил, или его соль.
27. Соединение формулы (VI)
Zoom in
где R1 представляет собой Et, CH=CH2, CºC-Н или CºC-Me;
или его соль.
28. Соединение формулы (VII)
Zoom in
где R1 представляет собой Me, Et, CH=CH2, CºC-H или CºC-Me;
или его соль.
29. Соединение формулы (IX)
Zoom in
где R1 представляет собой Me, Et, CH=CH2, CºC-H или CºC-Me; и
R2 представляет собой H, C1-С6алкил, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкил, -CH2-(C3-C8-циклоалкил), галоген или циано;
или его соль.
30. Соединение формулы (XI)
Zoom in
где R1 представляет собой Me, Et, CH=CH2, CºC-H или CºC-Me; и
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C3-C8-циклоалкил, -CH2-(C3-C8-циклоалкил), галоген или циано;
или его соль.
31. Соединение формулы (XIII)
Zoom in
где R1 представляет собой Me, Et, CH=CH2, CºC-Н или CºC-Me; и
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C3-C8-циклоалкил, -CH2-(C3-C8-циклоалкил), галоген или циано;
или его соль.
32. Соединение формулы (XVI)
Zoom in
где Z представляет собой CO или SO2; и
R1 представляет собой Me, Et, CH=CH2, CºC-H или CºC-Me; и
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C3-C8-циклоалкил, -CH2-(C3-C8-циклоалкил), галоген или циано;
или его соль.
33. Соединение формулы (XVII)
Zoom in
где Z представляет собой CO или SO2; и
R1 представляет собой Me, Et, CH=CH2, CºC-H или CºC-Me; и
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C3-C8-циклоалкил, -CH2-(C3-C8-циклоалкил), галоген или циано;
или его соль.
34. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21, который включает осуществление взаимодействия соединения формулы (II)
Zoom in
где R1 определен в любом из пп.1-21;
и L представляет собой O-C1-C4-алкил, или его соли;
с соединением формулы (III)
Zoom in
где R2, R3 и Z определены в любом из пп.1-21;
или его солью; и
удаление защитной ацетильной группы путем добавления нуклеофила.
35. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21, где Z представляет собой CO и R3 характеризуется формулой (i), который включает осуществление взаимодействия соединения формулы (IX)
Zoom in
где R1 и R2 определены в любом из пп.1-21;
или его соли;
с соединением формулы (X)
Zoom in
где R' представляет собой Y1-R5, как определено в любом из пп.1-21;
R" представляет собой X1-R4, как определено в любом из пп.1-21;
или его солью; и
удаление защитной ацетильной группы путем добавления нуклеофила.
36. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21, где R3 характеризуется формулой (i) и Y1-R5 является таким, как определено в любом из пп.13 или 14, X1-R4 представляет собой Me, который включает осуществление взаимодействия соединения формулы (XVI)
Zoom in
где Z представляет собой CO или SO2;
R1 и R2 определены в любом из пп.1-21;
или его соли;
с соединением формулы (XIV)
Zoom in
где R8 и R9 определены в любом из пп.1-21 или NR8R9 представляет собой алифатический 4-8-членный гетероциклил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и S, как определено в любом из пп.1-21;
или его солью; и
удаление защитной ацетильной группы путем добавления нуклеофила.

Загрузка данных...