(57) 1. Капсидный белок аденоассоциированного вируса (AAV), причем капсидный белок AAV содержит модификацию в аминокислотных остатках S262, A263, S264, Т265, A267, S268 и Н272 и одну вставку аминокислотного остатка между остатками G266 и A267 (нумерация VP1), причем нумерация каждого остатка основана на аминокислотной последовательности AAV1 (SEQ ID NO: 1) или эквивалентном аминокислотном остатке в AAV2 (SEQ ID NO: 2), AAV3 (SEQ ID NO: 3), AAV6 (SEQ ID NO: 4), AAV7 (SEQ ID NO: 5), AAV8 (SEQ ID NO: 6), AAV9 (SEQ ID NO: 7) или AAVrh10 (SEQ ID NO: 8).
2. Капсид AAV для придания требуемого профиля трансдукции в отношении интересующей ткани (тканей)-мишеней, содержащий капсидный белок по п.1.
3. Вирусный вектор для трансдукции интересующей ткани (тканей)-мишеней, содержащий:
(a) капсид AAV по п.2 и
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую по меньшей мере одну концевую повторяющуюся последовательность,
причем нуклеиновая кислота заключена в капсид AAV.
4. Композиция для лечения нейрологического и/или сердечно-сосудистого расстройства или нарушения у пациента, содержащая вирусный вектор по п.3 в фармацевтически приемлемом носителе.
5. Способ введения в клетку молекулы нуклеиновой кислоты, включающий введение клетки в контакт с вирусным вектором по п.3.
6. Способ доставки пациенту молекулы нуклеиновой кислоты, включающий введение пациенту вирусного вектора по п.3.
7. Способ выборочной доставки интересующей молекулы нуклеиновой кислоты в нейронную клетку, включающий введение нейронной клетки в контакт с вирусным вектором по п.3, причем вирусный вектор содержит интересующую молекулу нуклеиновой кислоты.
8. Способ лечения неврологического и/или сердечно-сосудистого расстройства или нарушения у пациента, включающий введение пациенту вирусного вектора по п.3, причем вирусный вектор содержит молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует терапевтический белок или терапевтическую РНК, эффективную при лечении неврологического и/или сердечно-сосудистого расстройства или нарушения.
9. Капсидный белок аденоассоциированного вируса (AAV), причем капсидный белок AAV содержит модификацию в аминокислотных остатках S262, A263, S264, Т265 и A267 (нумерация VP1) и одну вставку аминокислотного остатка между остатками S268 и N269, причем аминокислотные остатки основаны на аминокислотной последовательности AAV1 (SEQ ID NO: 1) или эквивалентных аминокислотных остатках в AAV2 (SEQ ID NO: 2), AAV3 (SEQ ID NO: 3), AAV6 (SEQ ID NO: 4), AAV7 (SEQ ID NO: 5), AAV8 (SEQ ID NO: 6), AAV9 (SEQ ID NO: 7) или AAVrh10 (SEQ ID NO: 8).
10. Капсидный белок AAV по п.9, причем капсидный белок дополнительно содержит модификацию в аминокислотном остатке Н272.
11. Капсидный белок AAV по п.9, причем капсидный белок AAV дополнительно содержит модификацию в аминокислотных остатках Q148, E152, S157, Т162, Н272, Т326, D328, V330, Т331, V341 и S345 и одну вставку аминокислотного остатка между остатками E152 и P153.
12. Капсидный белок AAV по п.9, причем капсидный белок AAV дополнительно содержит модификацию в аминокислотных остатках L188, S205, N223, A224 и Н272.
13. Капсидный белок AAV по п.9, в котором модификация представляет собой по меньшей мере одну из S262N, A263G, S264T, T265S и A267S.
14. Капсидный белок AAV по п.11, в котором модификация представляет собой по меньшей мере одну из Q148P, E152R, S157T, Т162К, Н272Т, T326Q, D328E, V330T, Т331K, V341I и S345T.
15. Капсидный белок AAV по п.12, в котором модификация представляет собой по меньшей мере одну из L188I, S205A, N223S, A224S и Н272Т.
16. Капсидный белок AAV по п.9, в котором вставкой аминокислотного остатка между остатками S268 и N269 является вставка одного Т остатка.
17. Капсидный белок AAV по п.11, в котором вставкой аминокислотного остатка между остатками E152 и P153 является вставка одного S остатка.
18. Капсидный белок AAV по п.9, в котором аминокислотная последовательность капсидного белка выбрана из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9 (AAV1RX);
b) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10 (AAV2RX);
c) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11 (AAV3RX);
d) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12 (AAV6RX);
e) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13 (AAV7RX);
f) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14 (AAV8RX);
g) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15 (AAV9RX).
19. Капсидный белок AAV по п.18, в котором аминокислотной последовательностью капсидного белка является SEQ ID NO: 9 (AAV1RX).
20. Капсидный белок AAV по п.11, в котором аминокислотная последовательность капсидного белка выбрана из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16 (AAV1R6);
b) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 (AAV2R6);
c) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 18 (AAV3R6);
d) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19 (AAV6R6);
e) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20 (AAV7R6);
f) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21 (AAV8R6);
g) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22 (AAV9R6).
21. Капсидный белок AAV по п.12, в котором аминокислотная последовательность капсидного белка выбрана из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 23 (AAV1R7);
b) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 24 (AAV2R7);
c) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 25 (AAV3R7);
d) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 (AAV6R7);
е) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 27 (AAV7R7);
f) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 28 (AAV8R7);
g) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 29 (AAV9R7).
22. Капсидный белок аденоассоциированного вируса (AAV), причем капсидный белок AAV содержит модификацию, которая приводит к аминокислотной последовательности
Х¹-Х²-Х³-Х⁴
в аминокислотах, соответствующих положениям аминокислот 262-265 (нумерация VP1) нативного AAV1 капсидного белка (SEQ ID NO: 1),
причем X¹ представляет собой любую аминокислоту, отличную от S;
причем X² представляет собой любую аминокислоту, отличную от А;
причем X³ представляет собой любую аминокислоту, отличную от S; и
причем X⁴ представляет собой любую аминокислоту, отличную от Т.
23. Аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор для трансдукции интересующей ткани (тканей)-мишеней, содержащий капсидный белок AAV по п.9.
24. AAV вектор по п.23, дополнительно содержащий нуклеиновую кислоту, содержащую по меньшей мере одну концевую повторяющуюся последовательность, причем нуклеиновая кислота заключена в капсидный белок AAV.
25. AAV вирусный вектор по п.24, в котором концевой повторяющейся последовательностью является концевой повтор AAV.
26. AAV вирусный вектор по п.24, в котором концевой повторяющейся последовательностью является концевой повтор не AAV.
27. AAV вирусный вектор по п.24, в котором нуклеиновая кислота дополнительно содержит последовательность, кодирующую терапевтический белок или терапевтическую РНК.
28. Фармацевтическая композиция для лечения нейрологического и/или сердечно-сосудистого расстройства или нарушения у пациента, содержащая вирусный вектор по п.23.
29. Способ введения в клетку молекулы нуклеиновой кислоты, включающий введение клетки в контакт с AAV вирусным вектором по п.23.
30. Способ введения в клетку молекулы нуклеиновой кислоты, включающий введение клетки в контакт с фармацевтической композицией по п.28.
31. Способ выборочной доставки терапевтического белка или терапевтической РНК в нейронную клетку у пациента, включающий введение нейронной клетки в контакт с вирусным вектором по п.23, причем вирусный вектор или композиция содержат терапевтический белок или терапевтическую РНК.
32. Способ лечения неврологического расстройства или нарушения у пациента, включающий введение пациенту вирусного вектора по п.23, причем вирусный вектор или композиция содержат молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует терапевтический белок или терапевтическую РНК, эффективную при лечении неврологического расстройства.
33. Капсидный белок аденоассоциированного вируса (AAV), причем капсидный белок AAV содержит модификацию в аминокислотных остатках S262, A263, S264, Т265, A267 и Н272 и одну вставку аминокислотного остатка между остатками S268 и N269 (нумерация VP1), причем нумерация каждого остатка основана на аминокислотной последовательности AAV1 (SEQ ID NO: 2) или эквивалентном аминокислотном остатке в AAV1 (SEQ ID NO: 1), AAV3 (SEQ ID NO: 3), AAV6 (SEQ ID NO: 4), AAV7 (SEQ ID NO: 5), AAV8 (SEQ ID NO: 6), AAV9 (SEQ ID NO: 7) или AAVrh10 (SEQ ID NO: 8).
34. Капсидный белок аденоассоциированного вируса (AAV), причем капсидный белок AAV содержит модификацию в аминокислотных остатках S262, Q263, S264, A266, S267 и Н271 и вставку по меньшей мере одного аминокислотного остатка между остатками S261 и S262 (нумерация VP1), причем нумерация каждого остатка основана на аминокислотной последовательности AAV2 (SEQ ID NO: 2) или эквивалентном аминокислотном остатке в AAV1 (SEQ ID NO: 1), AAV3 (SEQ ID NO: 3), AAV6 (SEQ ID NO: 4), AAV7 (SEQ ID NO: 5), AAV8 (SEQ ID NO: 6), AAV9 (SEQ ID NO: 7) или AAVrh10 (SEQ ID NO: 8).
35. Капсидный белок аденоассоциированного вируса (AAV), причем капсидный белок AAV содержит последовательность согласно любой одной из SEQ ID NO: 9-SEQ ID NO: 34.
36. Аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, содержащий капсидный белок AAV по п.33.
37. Фармацевтическая композиция для лечения нейрологического и/или сердечно-сосудистого расстройства или нарушения у пациента, содержащая вирусный вектор по п.36.
38. Способ введения в клетку молекулы нуклеиновой кислоты, включающий введение клетки в контакт с AAV вирусным вектором по п.36.
39. Способ введения в клетку молекулы нуклеиновой кислоты, включающий введение клетки в контакт с фармацевтической композицией по п.37.
40. Способ выборочной доставки терапевтического белка или терапевтической РНК в нейронную клетку у пациента, включающий введение нейронной клетки в контакт с вирусным вектором по п.36, причем вирусный вектор или композиция содержат терапевтический белок или терапевтическую РНК.
41. Способ лечения неврологического расстройства или нарушения у пациента, включающий введение пациенту вирусного вектора по п.36, причем вирусный вектор или композиция содержат молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует терапевтический белок или терапевтическую РНК, эффективную при лечении неврологического расстройства.

---